genetyka zachowań samobójczych.pdf
(
211 KB
)
Pobierz
neuro01
Postêpy Psychiatrii i Neurologii 2006; 15 (2): 83 91
Praca pogl¹dowa
Review
Genetyka zachowañ samobójczych
Genetics of suicidal behavior
SYLWIA FUDALEJ
1
, MARCIN WOJNAR
1
, HALINA MATSUMOTO
1
, MARCIN FUDALEJ
2
Z: 1. Katedry i Kliniki Psychiatrii Akademii Medycznej w Warszawie
2. Katedry i Zak³adu Medycyny S¹dowej Akademii Medycznej w Warszawie
STRESZCZENIE
Cel. W pracy przedstawiono przegl¹d genetycznych badañ populacyjnych i molekularnych z zakresu etiologii zachowañ samobójczych.
Pogl¹dy. Badania molekularne dotycz¹ przede wszystkim zwi¹zku samobójstw i genów uk³adu serotoninowego. Sugerowane jest tak¿e
znaczenie innych genów: genu monoaminotransferazy typu A, genów zwi¹zanych z neurogenez¹ oraz genu koduj¹cego cholecystokininê.
Istniej¹ hipotezy, ¿e predyspozycja do zachowañ samobójczych jest cile zwi¹zana z okrelonymi cechami temperamentu i wspólnie
z nimi dziedziczona.
Wnioski. W wietle przedstawionych doniesieñ mo¿na stwierdziæ, ¿e podatnoæ na zachowania samobójcze zale¿y od interakcji wielu
czynników zarówno natury genetycznej, jak i rodowiskowej. Sk³onnoæ do podejmowania zamachów na w³asne ¿ycie mo¿e byæ dziedzi-
czona genetycznie niezale¿nie od predyspozycji do wyst¹pienia ró¿nych zaburzeñ psychicznych.
SUMMARY
Objectives. The paper presents an overview of population and molecular genetic studies dealing with etiology of suicidal behaviour.
Background. Molecular studies are concerned first and foremost with the relationship between suicide and serotonin system genes. It is
suggested that other genes, such as mono-amino transferase Type A gene, neurogenesis-related genes, and the cholecystokinine encoding
gene, also have an important role. A predisposition to suicidal behaviour is hypothesized to be closely associated and co-hereditary with
certain temperamental traits.
Conclusions. In the light of findings reported in the literature susceptibility to suicidal behaviour can be regarded as dependent on
interaction of many factors, both of genetic and environmental nature. A tendency to attempt suicide can be genetically determined and
hereditary, irrespective of any predisposition to various mental disorders.
S³owa kluczowe: zachowania samobójcze / podatnoæ / polimorfizm genetyczny
Key words:
WPROWADZENIE I EPIDEMIOLOGIA
W dalszej kolejnoci odnotowywane s¹: rzucenie siê z wy-
sokoci, za¿ycie rodków nasennych, rzucenie siê pod ko³a
pojazdu, flebotomia, utopienie. Oko³o 23% osób podejmuje
skuteczn¹ próbê samobójcz¹ pod wp³ywem alkoholu.
miertelnoæ wskutek prób samobójczych jest ogrom-
nym problemem na ca³ym wiecie, a zw³aszcza w krajach
wysoko uprzemys³owionych. Wed³ug danych wiatowej
Organizacji Zdrowia ka¿dego roku blisko milion ludzi na
wiecie pope³nia samobójstwo, co wskazuje na jedn¹ mieræ
samobójcz¹ co 40 sekund [1]. Samobójstwa s¹ jedn¹
z g³ównych przyczyn zgonów, zw³aszcza wród m³odych
ludzi. Czêstoæ prób samobójczych, o wiele czêstsze ni¿ do-
konane samobójstwa, szacowana jest na 20 do 50 milionów
rocznie. Wskanik rocznej liczby samobójstw jest zró¿ni-
cowany w poszczególnych krajach i siêga od 0,1/100 tys.
ludnoci w Egipcie, 4/100 tys. w Grecji (najni¿szy wska-
nik w Europie), a¿ do 40/100 tys. ludnoci na Wêgrzech
(najwy¿szy wskanik w Europie). W Polsce wskanik samo-
bójstw przyjmuje wartoci rednie, tj. wynosi oko³o 10 zgo-
nów na 100 tys. ludnoci rocznie [2].
Komenda G³ówna Policji informuje, ¿e w 2004 r. w Pols-
ce odnotowano nieomal 6 000 powa¿nych prób samobój-
czych, z których 4 893 zakoñczy³o siê zgonem [3]. Wród
ofiar zamachów samobójczych przewa¿aj¹ mê¿czyni (84%),
z regu³y w wieku od 40 do 60 lat. Najczêstszym sposobem
dokonania zamachu samobójczego jest powieszenie (78%).
BADANIA POPULACYJNE
Próby poznania z³o¿onej etiologii zachowañ samobój-
czych s¹ prowadzone od wielu lat na ca³ym wiecie. Od
dawna wiadomo, ¿e osoby cierpi¹ce na takie zaburzenia
psychiczne, jak zaburzenia afektywne jedno- i dwubie-
gunowe, schizofrenia, uzale¿nienia od substancji psycho-
aktywnych czy zaburzenia osobowoci podejmuj¹ próby
samobójcze znacz¹co czêciej ni¿ osoby zdrowe. Ryzyko
podjêcia próby samobójczej jest u tych osób ok. 10 20 razy
wy¿sze ni¿ w populacji ogólnej [4].
Do niedawna uwa¿ano, ¿e sk³onnoæ do zachowañ sa-
mobójczych jest niejako jednym z objawów wymienionych
jednostek chorobowych. Obecnie wysuwane s¹ hipotezy,
które zak³adaj¹, ¿e predyspozycje do samobójstw s¹ dziedzi-
czone genetycznie, niezale¿nie od dziedziczenia wspomnia-
nych powy¿ej zaburzeñ psychicznych [5, 6]. Dotychczas
opublikowano wyniki kilkudziesiêciu badañ populacyjnych,
suicidal behavior / susceptibility / genetic polymorphisms
84
Sylwia Fudalej, Marcin Wojnar, Halina Matsumoto, Marcin Fudalej
w tym badañ rodzin, blini¹t oraz dzieci adoptowanych.
Stwierdzono na ich podstawie wy¿szy wskanik zarówno
prób samobójczych, jak i samobójstw dokonanych u krew-
nych osób, które pope³ni³y samobójstwo. Tsuang [7] opisa³
nieomal czterokrotnie wiêksze ryzyko zamachu samobój-
czego u krewnych pierwszego stopnia pacjentów, którzy
pope³nili samobójstwo, w porównaniu z krewnymi pacjen-
tów, którzy nie przejawiali zachowañ samobójczych.
Powell i wsp. [8] badali rodziny 112 pacjentów z zabu-
rzeniami psychicznymi, którzy pope³nili samobójstwo w cza-
sie hospitalizacji i rodziny 112 losowo wybranych pacjen-
tów, którzy byli hospitalizowani w tym samym czasie.
W rodzinach pacjentów, którzy zginêli na skutek zamachu
samobójczego, próby samobójcze by³y 4,6 razy czêstsze
w porównaniu z grup¹ kontroln¹. Wród krewnych osób
uzale¿nionych od alkoholu lub innych substancji psychoak-
tywnych, które pope³ni³y samobójstwo istnieje statystycznie
wiêksze ryzyko wyst¹pienia zachowañ samobójczych w sto-
sunku do grupy kontrolnej [9, 10, 11]. Podobne wyniki ba-
dañ uzyskano w odniesieniu do pacjentów z chorob¹ afek-
tywn¹ jednobiegunow¹, którzy zginêli w wyniku zamachu
samobójczego. Malone i wsp. [12] stwierdzili 7,6 razy
wiêksze ryzyko próby samobójczej u rodziców pacjentów
choruj¹cych na depresjê w porównaniu z grup¹ kontroln¹.
Wyniki badañ nie s¹ tak jednoznaczne w odniesieniu do
myli samobójczych. Myli samobójcze s¹ niemal nieod-
³¹cznym przejawem mylenia depresyjnego, podobnie jak
pesymizm, negatywna ocena siebie, otoczenia, przysz³oci,
poczucie beznadziejnoci i winy. Jednak tylko 15% pacjen-
tów, u których rozpoznawane s¹ zaburzenia afektywne jedno-
biegunowe, podejmuje skuteczn¹ próbê samobójcz¹. Istnieje
hipoteza, ¿e jedynie osoby z genetyczn¹ predyspozycj¹ do
zachowañ samobójczych podejmuj¹ je pod wp³ywem myli
rezygnacyjnych i samobójczych [13].
Obecnie pogl¹d o genetycznej sk³adowej predyspozycji
do zachowañ samobójczych jest powszechnie akceptowany.
Odziedziczalnoæ, oceniana na podstawie epidemiologicz-
nych badañ genetycznych (badania blini¹t mono- i dizygo-
tycznych, badania adopcyjne) wynosi: 43% w odniesie-
niu do myli samobójczych, 44% w odniesieniu do
planów samobójczych i 55% w odniesieniu do takich
powa¿nych prób samobójczych, jak np. powieszenie, czy
skoki z wysokoci [14].
zmniejszonej sekrecji prolaktyny po podaniu fenfluraminy
pozostaje w zwi¹zku z wyst¹pieniem zachowañ samobój-
czych u osób z depresj¹ [18, 19], u osób impulsywnych [20]
oraz u pacjentów ze schizofreni¹ [21]. Jedno z ostatnio
przeprowadzonych badañ PET wykaza³o, ¿e upoledzenie
aktywnoci struktur okolicy przedczo³owej i zaburzona re-
aktywnoæ serotoninergiczna s¹ powi¹zane ze skuteczno-
ci¹ prób samobójczych i wydaje siê, ¿e te dysfunkcje mog¹
byæ ogniwem ³¹cz¹cym impulsywnoæ i zamiar pope³nienia
samobójstwa [22]. Przedstawione wyniki badañ upowa¿-
niaj¹ badaczy do przyjêcia hipotezy, ¿e dysfunkcja uk³adu
serotoninowego jest cile skorelowana z predyspozycj¹ do
zachowañ samobójczych. Dlatego te¿ prowadzone dotych-
czas badania dotycz¹ce poszczególnych genów zwi¹zanych
z dziedziczeniem sk³onnoci samobójczych dotyczy³y naj-
czêciej tego uk³adu.
GEN HYDROKSYLAZY TRYPTOFANU (TPH)
Najwiêcej badañ molekularnych zwi¹zanych z samobój-
stwami dotyczy genu koduj¹cego hydroksylazê tryptofanu
(TPH), która jest kluczowym enzymem uczestnicz¹cym
w syntezie serotoniny. Badania znaczenia tego genu w od-
niesieniu do sk³onnoci samobójczych prowadzone s¹ od
kilkunastu lat. Jednak dopiero w 2003 r. odkryto, ¿e istniej¹
dwa geny TPH znajduj¹ce siê na chromosomie 11 i na chro-
mosomie 12, które koduj¹ dwa ró¿ne enzymy: TPH1
i TPH2 [23]. W organizmach mysich TPH2 ma 150 razy
wiêksz¹ ekspresjê w orodkowym uk³adzie nerwowym
(o.u.n.) ni¿ TPH1. W ludzkiej tkance nerwowej oba geny
maj¹ ró¿n¹ ekspresjê, w ró¿nym stosunku w poszczegól-
nych regionach o.u.n. Okazuje siê, ¿e nowo opisany gen
TPH2 ma ekspresjê wy³¹cznie w orodkowym uk³adzie ner-
wowym i jedynie ten gen odgrywa istotn¹ funkcjê w regu-
lacji orodkowej aktywnoci uk³adu serotoninowego [24],
a co za tym idzie, istnieje prawdopodobieñstwo, ¿e mo¿e
byæ zwi¹zany tak¿e z genetyczn¹ predyspozycj¹ do zacho-
wañ samobójczych i innych zaburzeñ psychicznych.
Liczne badania koncentrowa³y siê na analizie zwi¹zku
podejmowanych prób samobójczych z polimorfizmami
genu hydroksylazy tryptofanu (TPH1) znajduj¹cymi siê
w intronie 7: A218C (allel A, allel C) i A779C (allel U,
allel L). Hydroksylaza tryptofanu jest enzymem katalizu-
j¹cym oksygenacjê tryptofanu do 5-hydroksytryptofanu,
z którego w procesie dekarboksylacji powstaje serotonina.
Serotonina jest metabolizowana przy udziale monoamino-
oksydazy typu A i B [25]. Metabolitem serotoniny, którego
stê¿enie mo¿na oznaczaæ w p³ynie mózgowo-rdzeniowym
jest kwas 5-hydroksyindolooctowy (5-HIAA). Nielsen i wsp.
[26] w swoich badaniach z 1994 r. postanowili zweryfiko-
waæ hipotezê zak³adaj¹c¹, ¿e obni¿one stê¿enie 5-HIAA
w p³ynie mózgowo-rdzeniowym bêd¹ce przejawem obni-
¿onego metabolizmu serotoniny i os³abionego neuroprze-
kanictwa serotoninowego [16] u osób z tendencj¹ do za-
chowañ samobójczych jest zwi¹zane z polimorfizmem
A779C genu TPH1. Badaniem objêta zosta³a stosunkowo
ma³a grupa impulsywnych (N = 56) i nieimpulsywnych
(N = 14) osób uzale¿nionych od alkoholu z próbami samo-
bójczymi w wywiadzie. Stwierdzono czêstsze wystêpowa-
nie jednego allelu L (heterozygota UL) lub dwóch alleli L
GENETYCZNE BADANIA MOLEKULARNE
Znaczenie genetycznej predyspozycji do podejmowania
prób samobójczych jest potwierdzone badaniami moleku-
larnymi prowadzonymi od po³owy lat dziewiêædziesi¹tych
[15]. Liczne prace wykaza³y, ¿e wiêksze ryzyko zachowañ
samobójczych wi¹¿e siê z dysfunkcj¹ w obrêbie orodko-
wego uk³adu serotoninowego. U pacjentów po dokonanym
zamachu samobójczym stwierdzono obni¿one stê¿enie
kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA), który jest
metabolitem serotoniny oznaczanym w p³ynie mózgowo-
rdzeniowym [16]. U pacjentów z chorob¹ afektywn¹ dwu-
biegunow¹, podejmuj¹cych próby samobójcze, opisano
znacz¹co ni¿szy wychwyt serotoniny przez receptory p³yt-
kowe w porównaniu z grup¹ kontroln¹ [17]. Obni¿ona ak-
tywnoæ uk³adu serotoninowego oceniana na podstawie
Genetyka zachowañ samobójczych
85
(homozygota LL) genu TPH1 u osób z obni¿onym stê¿eniem
5-HIAA w p³ynie mózgowo-rdzeniowym, które w prze-
sz³oci podejmowa³y impulsywne zamachy samobójcze.
Pozytywne wyniki badañ wskazuj¹ce na istnienie
zwi¹zku polimorfizmów genu TPH1 (A218C, A779C) ze
zwiêkszon¹ tendencj¹ do zachowañ samobójczych przed-
stawili tak¿e m.in.: Mann i wsp. [27], Rotondo i wsp. [28],
Tsai i wsp. [29] oraz Paik i wsp. [30]. Wielu autorów dono-
si³o równoczenie o braku wystêpowania takiej zale¿noci
[31, 32, 33]. Wyniki wielu badañ pozostaj¹ rozbie¿ne [6, 34].
Lalovic i Turecki [35] przedstawili metaanalizê obej-
muj¹c¹ 17 publikacji dotycz¹cych badañ zwi¹zku TPH1
z zachowaniami samobójczymi. Porównywali oni grupê
badan¹ (pacjenci z prób¹ samobójcz¹ w wywiadzie i ofiary
samobójstw dokonanych, N = 1290), z grup¹ kontroln¹
(N = 1475). Równolegle porównywali grupê z³o¿on¹ jedy-
nie z pacjentów po zamachach samobójczych (N = 625)
z grup¹ kontroln¹ (N = 1475). W obu analizach autorzy
stwierdzili brak istotnej statystycznie zbie¿noci pomiêdzy
polimorfizmami genu TPH1 a zamachami samobójczymi.
Inna metaanaliza obejmuj¹ca 898 pacjentów z prób¹
samobójcz¹ w wywiadzie lub ofiar samobójstw dokonanych
i 1179 osobow¹ grupê kontroln¹ wykaza³a znacz¹c¹ aso-
cjacjê wystêpowania allelu A (polimorfizm A218C) genu
TPH1 z zachowaniami samobójczymi [36]. Metaanaliza
przeprowadzona przez Bellivier i wsp. [37] tak¿e potwier-
dzi³a istotny zwi¹zek pomiêdzy polimorfizmem TPH1
A218C z zachowaniami samobójczymi.
Sporód badañ asocjacyjnych potwierdzaj¹cych zwi¹-
zek polimorfizmów genu TPH1 z dokonanymi samobój-
stwami warto wymieniæ badanie Bennetta i wsp. [38] oraz
badanie Roya i wsp. [10], które obejmowa³o grupê par
24 blini¹t monozygotycznych, z których jedno pope³ni³o
samobójstwo. ¯yj¹ce bliniacze rodzeñstwo ofiar samo-
bójstw dokonanych mia³o znacz¹co statystycznie czêciej
allel L genu TPH1 w porównaniu z grup¹ kontroln¹. Jedno-
czenie badano polimorfizmy genu transportera serotoniny,
jednak ¿adnych zbie¿noci nie stwierdzono.
Zgodnie z za³o¿eniami serotoninowej koncepcji chorób
afektywnych, w okresie depresji wystêpuje niedobór sero-
toniny [39]. Leki hamuj¹ce wychwyt zwrotny serotoniny
maj¹ szerokie zastosowanie w leczeniu chorób afektyw-
nych, co wydaje siê najlepszym dowodem trafnoci powy¿-
szej koncepcji. Ponadto stê¿enie metabolitów serotoniny
zarówno w moczu, jak i w p³ynie mózgowo-rdzeniowym
jest obni¿one u pacjentów z chorob¹ afektywn¹. Stwierdzo-
no tak¿e, ¿e stê¿enie kwasu 5-HIAA w p³ynie mózgowo-
rdzeniowym jest ni¿sze u pacjentów cierpi¹cych na zaburze-
nia afektywne z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie
w stosunku do grupy kontrolnej [40]. Póniejsze doniesienia
wi¹za³y raczej omawiane obni¿enie stê¿enia 5-HIAA z po-
ziomem impulsywnoci u badanych pacjentów [41]. Zwi¹-
zek podejmowania prób samobójczych przez pacjentów
z chorob¹ afektywn¹ z zaburzeniami przekanictwa sero-
toninowego by³ równie¿ badany przy zastosowaniu metod
genetyki molekularnej. Bellivier i wsp. [42] wykazali czêst-
sze wystêpowanie allelu A genu TPH1 u pacjentów z cho-
rob¹ afektywn¹ dwubiegunow¹ w stosunku do grupy kon-
trolnej, któr¹ stanowili zdrowi ochotnicy. Jednoczenie nie
stwierdzono zwi¹zku omawianego polimorfizmu z zacho-
waniami samobójczymi u pacjentów z chorob¹ afektywn¹
dwubiegunow¹ (CHAD). Mann i wsp. [27] porównywali
czêstoæ wystêpowania polimorfizmu A779C (allel U,
allel L) genu TPH1 u pacjentów z chorob¹ afektywn¹ jedno-
biegunow¹ (CHAJ) z próbami samobójczymi w wywiadzie
i bez takiego obci¹¿enia. Stwierdzili czêstsze wystêpowa-
nie allelu L u pacjentów z CHAJ i zachowaniami samobój-
czymi w wywiadzie. Zwi¹zek polimorfizmu genu TPH1
z podatnoci¹ na zachowania autodestrukcyjne zosta³y po-
twierdzone tak¿e przez Tsai i wsp. [29] w odniesieniu
do pacjentów z CHAJ. Jednoczenie nie znaleziono takiej
korelacji w stosunku do pacjentów z CHAD.
Badania genetyczne dotycz¹ce samobójstw u pacjentów
lecz¹cych siê z powodu schizofrenii by³y prowadzone m.in.
przez Paika i wsp. [30] na populacji koreañskiej. Autorzy
stwierdzili, ¿e polimorfizm A218C genu TPH1 ma zwi¹zek
z zachowaniami samobójczymi u pacjentów ze schizo-
freni¹. Jednoczenie opisali brak ró¿nic w czêstoci wystê-
powania alleli A i C przy porównaniu genotypów pacjen-
tów ze schizofreni¹ bez prób samobójczych w wywiadzie
z grup¹ kontroln¹ sk³adaj¹c¹ siê ze zdrowych psychicznie
wolontariuszy.
Kolejn¹ grup¹ pacjentów, u których ryzyko pope³nienia
samobójstwa jest bardzo wysokie, s¹ osoby uzale¿nione od
alkoholu. Czêstoæ samobójstw dokonanych w tej grupie
pacjentów przewy¿sza nawet odsetki notowane u pacjen-
tów z depresj¹ [43]. W prowadzonych badaniach gene-
tycznych stwierdzono zwi¹zek pomiêdzy polimorfizmem
genu TPH1 (A779C) a samobójstwami osób uzale¿nionych
od alkoholu. Stwierdzono czêstsze wystêpowanie allelu L
u pacjentów uzale¿nionych od alkoholu z próbami samobój-
czymi w wywiadzie [26]. Zale¿noæ ta by³a wyraniejsza
po zawê¿eniu grupy badanej do osób o wysokim poziomie
impulsywnoci [44].
Jedynie nieliczne badania molekularne obejmuj¹ rów-
noczenie kilka grup pacjentów z ró¿nymi rozpoznaniami
zaburzeñ psychicznych. Dotychczas ukaza³y siê wyniki ba-
dania Hana i wsp. [45], którzy analizowali czêstoæ wystê-
powania rzadkiego, niefunkcjonalnego polimorfizmu genu
TPH1 (C1095T) w genomach blisko stuosobowej grupy
osób lecz¹cych siê z powodu ró¿nych chorób psychicznych.
Autorzy nie stwierdzili zwi¹zku badanego polimorfizmu
z samobójstwami ani z poszczególnymi jednostkami cho-
robowymi. Tak¿e Abbar i wsp. [46] badali zwi¹zek wystê-
powania siedmiu polimorfizmów genu TPH1 u pacjentów
z ró¿nymi rozpoznaniami, którzy pope³nili samobójstwo.
Stwierdzili zwi¹zek polimorfizmów w obrêbie intronu 7, 8
i 9 oraz 3 regionu niekoduj¹cego z dokonanym samobój-
stwem. Zale¿noæ ta okaza³a siê silniejsza po zawê¿eniu
badanej grupy do osób, które odebra³y sobie ¿ycie wybie-
raj¹c bardziej gwa³towne metody.
W 2004 r. zosta³y opublikowane pierwsze doniesienia
dotycz¹ce zwi¹zku genu TPH2 z zaburzeniami psychiczny-
mi. W 2004 r. Zill i wsp. [47] na podstawie analizy poli-
morfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP) stwierdzili
istotny statystycznie zwi¹zek jednego z dziesiêciu analizowa-
nych SNP w obrêbie genu TPH2 z predyspozycj¹ do CHAJ
(p = 0,0012; analiza haplotypów: p < 0,0001). Stwierdzono
tak¿e wyrany zwi¹zek polimorfizmu tego genu (allel T,
rs 1843809) z zespo³em nadpobudliwoci psychoruchowej
(ADHD). Wysnuto hipotezê, ¿e gen TPH2 jest cile zwi¹-
zany z patofizjologi¹ ADHD [48]. Powy¿sze doniesienia
86
Sylwia Fudalej, Marcin Wojnar, Halina Matsumoto, Marcin Fudalej
otwieraj¹ nowy etap badañ dotycz¹cych genetyki ró¿nych
zaburzeñ psychicznych, u pod³o¿a których le¿¹ niepra-
wid³owoci w funkcjonowaniu uk³adu serotoninowego.
Niew¹tpliwie bardzo ciekawe mog¹ byæ wyniki badañ genu
TPH2 w odniesieniu do zachowañ samobójczych.
Omówione wyniki badañ dotycz¹cych polimorfizmów
genów hydroksylazy tryptofanu pozwalaj¹ przyj¹æ, ¿e s¹
one zwi¹zane z podatnoci¹ na zachowania samobójcze,
poprzez dysfunkcjê uk³adu serotoninowego. Dysfunkcja ta
fenotypowo przejawia siê wiêksz¹ sk³onnoci¹ do gniewu,
impulsywnoci i podejmowania gwa³towniejszych i bar-
dziej zagra¿aj¹cych prób samobójczych [49].
chowaniami samobójczymi i jednoczenie wiele prac negu-
j¹cych ten zwi¹zek. Gorwood i wsp. [55] analizowali rolê
funkcjonalnego polimorfizmu 5-HTTLPR jako czynnika
ryzyka podejmowania prób samobójczych przez osoby uza-
le¿nione od alkoholu. Przedstawione przez nich wyniki nie
potwierdzaj¹ zwi¹zku allelu s z uzale¿nieniem od alkoholu,
wskazuj¹ jednak¿e na asocjacjê z powtarzaj¹cymi siê i bar-
dziej zagra¿aj¹cymi zamachami samobójczymi. Bellivier
i wsp. [56] opisali wyran¹ asocjacjê allelu s z impulsyw-
nymi zamachami na ¿ycie. Podobne wyniki badañ przed-
stawi³ Bondy i wsp. [57]. Tak¿e Courtet i wsp. [58, 59]
stwierdzili, ¿e czêstoæ wystêpowania allelu s (genotyp s/s
lub s/l) jest znacz¹co wy¿sza u osób z impulsywnymi próba-
mi samobójczymi w wywiadzie. Jednoczenie nie wykazali
takiego zwi¹zku po zawê¿eniu grupy badanej do osób, które
podejmowa³y dok³adnie zaplanowane (nieimpulsywne) za-
machy samobójcze.
W 2003 r. Angeulova i wsp. [60] opublikowali meta-
analizê obejmuj¹c¹ 12 badañ dotycz¹cych polimorfizmu
5-HTTLPR. Na podstawie ³¹cznej analizy 2539 badanych
genotypów potwierdzili istnienie zwi¹zku alelu s z zachowa-
niami samobójczym (OR = 1,17; CI: 1,041,32; p = 0,0009).
Na podstawie kolejnej metaanalizy Lin i Tsai [61] nie
wykazali czêstszego wystêpowania allelu s u osób z za-
chowaniami samobójczymi w wywiadzie w porównaniu
ze zdrowymi osobami stanowi¹cymi grupê kontroln¹.
Jednoczenie stwierdzili oni istotn¹ statystycznie zale¿noæ
wystêpowania tego allelu z podejmowaniem impulsywnych
prób samobójczych. Osoby podejmuj¹ce takie próby mia³y
nieomal piêciokrotnie czêciej genotyp s/s, ni¿ osoby po-
dejmuj¹ce nieimpulsywne próby samobójcze. Courtet
i wsp. [62] opisali szeciokrotnie wiêksze ryzyko podjêcia
kolejnej próby odebrania sobie ¿ycia w ci¹gu roku u osób
z genotypem s/s.
W niedawno opublikowanych pilota¿owych wynikach
badañ Baca-Garcia i wsp. [63] analizowali hipotezê zak³a-
daj¹c¹ istnienie kontinuum pomiêdzy zaburzeniem obse-
syjno-kompulsywnym (OCD) a skrajnie impulsywnymi
zachowaniami. Wykazali oni liniow¹ zale¿noæ pomiêdzy
czêstoci¹ wystêpowania allelu s a nasileniem impulsyw-
noci. Pacjenci z OCD posiadali genotyp s/s lub s/l w 54%,
grupa kontrolna sk³adaj¹ca siê ze zdrowych osób w 71%,
a osoby z impulsywnymi próbami samobójczymi w wywia-
dzie w 82%. Te doniesienia sugeruj¹ istotniejszy zwi¹zek
posiadanego genotypu (s/s, s/l) ni¿ rozpoznawanych jed-
nostek chorobowych z okrelonym rodzajem zachowañ, np.
impulsywnoci¹ czy anankastycznoci¹, jednak¿e powy¿-
sza hipoteza wymaga jeszcze dalszych badañ.
Badania dotycz¹ce zwi¹zku polimorfizmów genu trans-
portera serotoniny z zachowaniami samobójczymi by³y
prowadzone wród pacjentów z ró¿nymi rozpoznaniami
psychicznymi. Zale¿noæ wystêpowania CHAD, CHAJ, za-
chowañ samobójczych i polimorfizmu 5-HTT by³a przed-
miotem wspomnianych powy¿ej badañ prowadzonych
przez Belliviera i wsp. [56]. W badaniach prowadzonych
w Polsce przez Hauser i wsp. [64] stwierdzono zwi¹zek
wystêpowania allelu s i genotypu s/l z chorob¹ afektywn¹
dwubiegunow¹; nie badano jednak zwi¹zku polimorfizmów
transportera serotoniny z zachowaniami samobójczymi.
W innych badaniach nie potwierdzono zwi¹zku zamachów
samobójczych podejmowanych przez osoby choruj¹ce na
GEN TRANSPORTERA SEROTONINY (5-HTT)
Kolejnym genem kandyduj¹cym badanym pod k¹tem
predyspozycji do zachowañ samobójczych jest gen trans-
portera serotoniny (5-HTT), który znajduje siê na chromo-
somie 17. Transporter serotoniny odpowiada za wychwyt
zwrotny serotoniny z przestrzeni synaptycznej i odgrywa
kluczow¹ rolê w regulacji orodkowego uk³adu serotonino-
wego. W 2000 r. Mann i wsp. [50] na podstawie autopsyj-
nych badañ ofiar samobójstw dokonanych (niezale¿nie od
rozpoznawanych za ¿ycia zaburzeñ psychicznych) wyka-
zali obni¿on¹ liczbê cz¹steczek 5-HTT w okolicy przed-
czo³owej kory mózgowej.
Opisano dwa funkcjonalne polimorfizmy genu transpor-
tera serotoniny: polimorfizm VNTR i polimorfizm w regio-
nie promotorowym 5-HTTLPR. Polimorfizm VNTR
w intronie 2 jest polimorfizmem zmiennej liczby tandemo-
wych powtórzeñ. Allele zawieraj¹ 9, 10, 11 lub 12 pow-
tórzeñ. Polimorfizm insercyjno-delecyjny w obrêbie pro-
motora genu 5-HTT polega na wystêpowaniu allelu s, który
ma krótsz¹ o czterdzieci cztery pary zasad sekwencjê i al-
lelu d³u¿szego l. Allel s charakteryzuje siê trzy razy mniej-
sz¹ aktywnoci¹ transkrypcyjn¹ ni¿ allel l, co wp³ywa na
istotne obni¿enie aktywnoci bia³ka transportera i wychwy-
tu zwrotnego serotoniny z przestrzeni synaptycznej. Mniej-
sza aktywnoæ uk³adu serotoninowego u osób z allelem s
zosta³a potwierdzona m.in. przez Reista i wsp. [51], którzy
wykazali obni¿one stê¿enie prolaktyny po podaniu D-fen-
fluraminy u osób z allelem s. Jednym z pierwszych doniesieñ
³¹cz¹cych omawian¹ dysfunkcjê uk³adu serotoninowego
spowodowan¹ obni¿on¹ aktywnoci¹ transportera seroto-
niny z etiologi¹ zaburzeñ psychicznych by³a praca Lescha
i wsp. [52]. Wysuniêto wówczas hipotezê, ¿e krótszy allel
genu 5-HTT wi¹¿¹cy siê z mniejsz¹ ekspresj¹ genu de-
terminuje ujawnianie siê zachowañ lêkowo-unikaj¹cych.
W póniejszym okresie podejmowano próby oceny profilu
osobowoci w zale¿noci od wystêpowania allelu s lub l.
Badania wskazywa³y na zwi¹zek allelu s z neurotycznoci¹,
lêkliwoci¹, wrogoci¹, sk³onnoci¹ do unikania ryzyka
[53]. Badania takie prowadzone by³y tak¿e w Polsce przez
Samochowca i wsp. [54]. Cechy temperamentu oceniane by³y
przy zastosowaniu inwentarzy osobowoci TCI i NEO-FFI.
Uzyskane wyniki nie potwierdzi³y istnienia cis³ego zwi¹z-
ku pomiêdzy polimorfizmami genu 5-HTT a cechami oso-
bowoci mierzonymi wymienionymi kwestionariuszami.
W literaturze istnieje wiele doniesieñ potwierdzaj¹cych
zwi¹zek polimorfizmów genu transportera serotoniny z za-
Genetyka zachowañ samobójczych
87
schizofreniê z wystêpowaniem polimorfizmu w obrêbie
regionu promotora genu 5-HTT [65, 66].
Zmiennoæ czêstoci wystêpowania polimorfizmu 5-
-HTTLPR u osób uzale¿nionych od alkoholu by³a przed-
miotem badañ przeprowadzonych przez Hallikainena i wsp.
[67]. Uzyskane wówczas wyniki sugerowa³y zwi¹zek alle-
lu s z podwy¿szonym ryzykiem wczeniejszego rozwiniêcia
siê zespo³u zale¿noci alkoholowej na pod³o¿u osobowoci
dyssocjalnej z tendencj¹ do impulsywnych, gwa³townych
zachowañ. Preuss i wsp. [68] opisali asocjacjê allelu s
5-HTTLPR z impulsywnymi zamachami samobójczymi po-
dejmowanymi przez osoby uzale¿nione od alkoholu. Gerra
i wsp. [69] wskazuj¹ na zwi¹zek genotypu s/s z predyspo-
zycj¹ do uzale¿nienia od opiatów. Zale¿noæ ta by³a wyra-
niejsza po wyodrêbnieniu grupy fenotypowej z wysokim
poziomem impulsywnoci i agresji. Badanie nie potwier-
dzi³o natomiast zwi¹zku z tendencjami samobójczymi.
muluje neurogenezê [78]. Powy¿sze informacje pozwoli³y
wysnuæ hipotezê o wp³ywie genów zwi¹zanych z neuroge-
nez¹ na ujawnianie siê zachowañ samobójczych. Najnow-
sze doniesienia wydaj¹ siê tê propozycjê potwierdzaæ [79].
Wskazuj¹ równie¿ na przypuszczaln¹ rolê genów koduj¹-
cych bia³ka zwi¹zane z neurogenez¹ (brain-derived neuro-
trophic factor, BDNF; bia³ko 1433 g) w patogenezie
zachowañ samobójczych [80].
GEN KODUJ¥CY CHOLECYSTOKININÊ
Cholecystokinina (CCK) pe³ni rolê neurotransmitera w
orodkowym uk³adzie nerwowym, g³ównie w receptorach
dopaminowych, GABA-ergicznych i serotoninowych. Ma
wp³yw na ró¿ne procesy np. zwi¹zane z przyjmowaniem
pokarmu, zapamiêtywaniem. Opisywane jest tak¿e jej dzia-
³anie przeciwlêkowe [81].
Harro i wsp. [82] donosz¹ o zwiêkszonej liczbie recep-
torów CCK w korze czo³owej ofiar samobójstw dokona-
nych. Stwierdzono równie¿ podwy¿szone stê¿enie CCK
w korze przedczo³owej ofiar samobójstw [83]. Shindo
i Yoshioka [84] badaj¹cy populacjê prefektury Akita w Ja-
ponii stwierdzili zwi¹zek polimorfizmu G196A w obrêbie
promotora genu CCK z zamachami samobójczymi dokona-
nymi w grupie mê¿czyzn, jednoczenie nie potwierdzili tej
zale¿noci w badanej grupie kobiet. Populacja prefektury
Akita jest czêsto obejmowana badaniami genetycznymi
dotycz¹cymi samobójstw ze wzglêdu na wysoki wskanik
samobójczoci wy¿szy rednio o 10 15 punktów od wska-
nika w pozosta³ych rejonach kraju. Rocznie ponad czter-
dzieci osób na 100 000 mieszkañców ginie tu mierci¹
samobójcz¹. Liczba ta jest piêciokrotnie wy¿sza ni¿ liczba
ofiar wypadków komunikacyjnych w tym regionie. Ohtani
i wsp. [85] badali w tej populacji zwi¹zek polimorfizmów
genów uk³adu serotoninowego (gen TPH1: intron 7A779C
i A218C i gen koduj¹cy receptor 5-HT1A) z tendencj¹ do
podejmowania zamachów samobójczych. Nie stwierdzili
oni istotnych ró¿nic w czêstoci wystêpowania poszcze-
gólnych alleli tych genów u ofiar samobójstw dokonanych
i w grupie kontrolnej, a tak¿e ró¿nic w dystrybucji alleli
wymienionych polimorfizmów w populacji mieszkañców
prefektury Akita i pozosta³ych regionów kraju.
GENY RECEPTORÓW SEROTONINOWYCH
Badania okrelaj¹ce rolê receptorów serotoninowych
w patogenezie zachowañ samobójczych s¹ zdecydowanie
mniej liczne i w zasadzie znajduj¹ siê dopiero w fazie
wstêpnej. Najczêciej dotycz¹ one receptorów: 5-HT1A,
5-HT2A i 5-HT1B. Zwi¹zek polimorfizmu w obrêbie genu
5-HT2A z samobójstwami i chorob¹ afektywn¹ jednobie-
gunow¹ potwierdzi³y wyniki badañ prowadzonych przez
Du i wsp. [70]. Tsai i wsp. [71] stwierdzili brak zwi¹zku
pomiêdzy polimorfizmem A161T genu 5-HT1B z predys-
pozycj¹ do zachowañ samobójczych. Negatywne wyniki
uzyskali tak¿e Khait i wsp. [72], którzy badali polimorfizm
C102T genu 5-HT2A. Badania dotycz¹ce zwi¹zku genu
5-HT1B z zachowaniami samobójczymi w zdecydowanej
wiêkszoci równie¿ zakoñczone by³y uzyskaniem negatyw-
nych wyników.
GEN MONOAMINOOKSYDAZY TYPU A
W dostêpnych doniesieniach niewiele jest danych po-
twierdzaj¹cych zwi¹zek polimorfizmów genu koduj¹cego
monoaminooksydazê typu A (MAO A) z zachowaniami sa-
mobójczymi, jednak¿e rola jak¹ odgrywa ten enzym w me-
tabolizmie monoamin wskazuje na mo¿liwoæ jego udzia³u
w etiologii samobójstw. Courtet i wsp. [73] stwierdzili zale¿-
noæ pomiêdzy polimorfizmem w rejonie promotorowym
genu MAO A i predyspozycj¹ do podejmowania impulsyw-
nych zachowañ samobójczych.
OMÓWIENIE
Etiologia zaburzeñ psychicznych, w tym tak¿e zacho-
wañ samobójczych, jest z³o¿ona. Najprawdopodobniej za-
le¿y od wzajemnych interakcji wielu czynników zarówno
natury genetycznej (wp³ywy ró¿nych genów o niewielkich
efektach dzia³ania, które siê sumuj¹ i kumuluj¹), jak i ro-
dowiskowej (np. traumatyczne wydarzenia ¿yciowe, sytua-
cja rodzinna, wykorzystywanie seksualne w dzieciñstwie).
Jest to tzw. wieloczynnikowy model dziedziczenia. Mo¿na
za³o¿yæ, ¿e genetycznie warunkowana sk³onnoæ do zacho-
wañ samobójczych ujawnia siê dopiero wtedy, gdy zostanie
przekroczony próg tej podatnoci (indywidualny dla ka¿dej
jednostki) na skutek dzia³ania czynników rodowiskowych.
Wiele czynników ryzyka podejmowania zachowañ samo-
bójczych zosta³o ju¿ okrelonych (np. próby samobójcze
GENY ZWI¥ZANE Z NEUROGENEZ¥
Zachodzi zwi¹zek pomiêdzy uk³adem serotoninowym
i neurogenez¹ [74]. Przewlek³e przyjmowanie selektyw-
nych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny stymu-
luje neurogenezê [75]. Neurogenezê pobudza tak¿e poda-
wanie litu [76], którego dzia³anie zmniejszaj¹ce ryzyko
podejmowania prób samobójczych jest od dawna znane
[77]. Klozapina zalecana w leczeniu pacjentów psychotycz-
nych z wyranymi tendencjami samobójczymi równie¿ sty-
Plik z chomika:
pola-pokot
Inne pliki z tego folderu:
SAMOBÓJSTWA.pdf
(81 KB)
związek samouszkodzeń wśród młodzieży.pdf
(423 KB)
Zapobieganie samobójstwom wśród młodzieży.docx
(20 KB)
Zapobieganie Samobójstwom.docx
(23 KB)
Zagrożenie samobójstwem.docx
(86 KB)
Inne foldery tego chomika:
Aborcja - STOP !!!
alkoholizm
Narkomania
Narkotyki
Zgłoś jeśli
naruszono regulamin