9 Zapalne ogniska raka.pdf

Poznanie mechanizmów regulujących przewlekle

procesy zapalne, odpowiedzialne za rozwój miażdżycy,

choroby Alzheimera i innych dolegliwości, może wyjaśnić

niektóre zagadki powstawania nowotworów

Zapalne ogniska i

Gary Stix

onad pół miliarda lat temu w wielo-

komórkowych organizmach pojawiła

się grupa wyspecjalizowanych białek

i komórek, których zadaniem była obrona

przed zagrożeniami ze świata zewnętrznego .

Gdy jacyś intruzi przedarli się przez powło-

ki ciała przedstawiciela ówczesnej kambryj-

skiej fauny, te zalążki układu odpornościo-

wego natychmiast organizowały bezlitosny,

świetnie skoordynowany kontratak - prze-

wiercały ściany komórkowe najeźdźców,

opryskiwały ich toksynami albo po prostu

pożerały. Gdy już odparły inwazję, musiały

jeszcze posprzątać pole bitwy, zainicjować

gojenie się uszkodzonych komórek i tkanek,

a jeśli zniszczenia były zbyt poważne, po-

móc im odejść na wieczny spoczynek .

Ta zapalna reakcja odpornościowa oka-

zała się na tyle skuteczna, że znaczna część

pierwotnych mechanizmów obronnych prze-

trwała miliony lat ewolucji w niemal nie-

zmienionej postaci . Świadczą o tym choćby

wyniki porównawczych badań DNA: wiele

genów regulujących działanie układu od-

pornościowego występuje zarówno u czło-

wieka, jak i u muszki owocowej (Drosophila

melanogaster), choć drogi rozwojowe tych

dwóch organizmów rozeszły się właśnie po-

nad 500 mln lat temu.

Immunolodzy długo nie poświęcali zbyt

wiele uwagi tej starej części układu odpor-

nościowego, nazywanej odpornością nie-

swoistą albo wrodzoną, ponieważ w odróż-

nieniu od odporności swoistej, która rozwija

się po kontakcie z drobnoustrojami, ta jest

niezmienna przez całe życie . Postrzegali ją

raczej jako zespół biochemicznych wykidaj-

łów, rzucających się z pięściami na każdego

intruza wdzierającego się do organizmu .

Głównie zajmowali się natomiast mecha-

nizmami odporności swoistej, bardziej

zaawansowanymi, bo wykorzystującymi

przeciwciała i inne sposoby wybiórczego

niszczenia drobnoustrojów, które selek-

tywnością działania bardzo różnią się od

porywczego i przez to nieco chaotycznego

ataku odporności nieswoistej .

Niemniej w ciągu ostatnich 15 lat świa-

domość roli i znaczenia tej prymitywniej-

szej formy odporności znacznie wzrosła .

Zorientowano się, że jeden z jej atrybutów,

indukowanie stanu zapalnego, towarzyszy,

a być może nawet jest przyczyną niemal

każdej przewlekłej choroby człowieka - nie

tylko reumatoidalnego zapalenia stawów

czy choroby Leśniowskiego-Crohna, co

oczywiste, lecz także cukrzycy, depresji oraz

takich najgroźniejszych zabójców, jak zawał

serca i udar mózgu [margines na stronie

51] . Trzecią najczęstszą przyczynę zgonów,

choroby nowotworowe, od 10 lat także do-

łącza się do tej listy. Jak twierdzi Robert A.

Weinberg z Whitehead Institute for Biome-

dical Research w Massachusetts Institute of

Technology: „związek między przewlekłym

zapaleniem a rakiem znalazł się w centrum

zainteresowań badaczy"

Zmiana w rozumieniu patogenezy nowo-

tworów polega na uwzględnieniu roli, jaką

odpowiedź zapalna może odgrywać w po-

średnich etapach rozwoju tych chorób. Ich

początkiem jest seria zmian genetycznych,

które umożliwiają niewielkiej początkowo

grupce komórek intensywne dzielenie się,

a następnie inwazję na sąsiednie tkanki .

Później niektóre komórki nowotworowe

P zeLlad / Zwodnicze gojenie

• Do niedawna badacze nowotworów koncentrowali się gtównie na genetycznych

przyczynach ich powstawania. W ciągu ostatniego dziesięciolecia zaczęli jednak

zdawać sobie sprawę z tego, że rozwijający się nowotwór może przejąć kontrolę

nad układem odpornościowym, biorącym udziai w naturalnych mechanizmach

gojenia się ran, i w ten sposób ułatwiać sobie wzrost .

• Nowa generacja leków przeciwzapalnych może dołączyć do arsenału tradycyjnych

chemioterapeutyków i sprawić, że nowotwory staną się chorobami przewlekłymi .

46 ŚWIAT NAUKI

NADZIEJE ONKOLOGII

ra ka

odrywają się od macierzystej grupy

i przemieszczają do odległych nawet

rejonów organizmu, gdzie wznawiają

wzrost, tworząc przerzuty. Tyle wiado-

mo od dawna. A jaką rolę odgrywa w tym

wszystkim zapalenie? Zarówno naukowcy

zajmujący się biologią nowotworów, jak i im-

munolodzy zdali sobie sprawę, że przekształ-

cenie lokalnie rozwijającego się nowotworu

w raka tworzącego przerzuty wymaga często

udziału komórek, które zwykle uczestniczą

w gojeniu się ran . Komórki te zostają oszuka-

ne przez rozwijający się nowotwór, wciągnię-

te do konspiracji i jako „zdrajcy" wspomaga-

ją proces kancerogenezy. Niektórzy badacze

ukuli nawet metaforę: uszkodzenie materiału

genetycznego jest iskierką rozniecającą ogni-

sko raka, ale to proces zapalny dostarcza pa-

liwa podsycającego płomienie.

Nowotworu nie powinno się już zatem

opisywać jako grudki nieprawidłowych ko-

mórek. Guz jest złożonym tworem zawierają-

cym również elementy podporowe, zwane je-

go mikrośrodowiskiem. Zaliczają się do nich

różnorodne komórki układu odpornościo-

wego dostarczające komórkom nowo-

tworowym sygnałów chemicznych

niezbędnych do wzrostu, a także sieć

naczyń krwionośnych. Nowotwór

przyjmuje status zbiega wyjętego spod pra-

wa, który nie zajmuje się żadną działalnością

pożyteczną dla organizmu, jak pompowanie

krwi czy oczyszczanie jej z toksyn, a jedynie

zaspokajaniem własnych potrzeb.

Takie spojrzenie na chorobę nowotwo-

rową implikuje, że jej leczenie nie wymaga

wybicia do nogi wszystkich nieprawidłowych

komórek guza . Może wystarczy podanie le-

ków przeciwzapalnych, które zapobiegałyby

przekształcaniu się komórek przednowotwo-

rowych w złośliwe lub uniemożliwiałyby roz-

siew złośliwych komórek w organizmie. Cho-

rzy tak leczeni mogliby w dobrej formie żyć

ROZWÓJ GUZA OTWOROWEGO jest w niektórychrzyp

przez zjaw określane jako tlące się zapalenie .

omórki układu odporno owego przybywają na wezwanie`„

nowotworowych i rozmieszć yą się w obrębie guza oraz wok`& niego.

WYDANIE SPECJALNE 2009

GRACZE

Wad odpornościowy tworzą

dwa niezależne, ale ściśle

współpracujące ze sobą

podsystemy: odporność

nieswoista, stanowiąca

pierwszą linię obrony przed

drobnoustrojami, oraz

odporność swoista, atakująca

najeźdźców z większą

selektywnością .

przez wiele, wiele lat podobnie jak nosiciele

HIV otrzymujący nowoczesne środki, które

przecież nie eliminują wirusa, lecz jedynie

utrzymują infekcję pod kontrolą, zatrzymu-

jąc postęp choroby. „Nie sądzę, by pozbycie

się choroby nowotworowej musiało być osta-

tecznym celem leczenia. Gdybyśmy nauczy-

li się powstrzymywać jej rozwój na tyle, by

pacjenci dożywali sędziwego wieku, byłoby

to dostatecznie duże zwycięstwo" - twierdzi

Lisa M. Coussens, badaczka biologii nowo-

tworów z University of California w San

Francisco.

Pokonanie intruzów to nie koniec pracy.

Zanim zakończy się bój, płytki krwi docierają

do przerwanych powłok skórnych wraz z wy-

naczynioną krwią i tworzą skrzep. Następnie

różne enzymy regulują procesy naprawy bia-

łek macierzy pozakomórkowej, która stanowi

rodzaj rusztowania dla zawieszonych w niej

komórek. Powstaje strup, odrasta naskórek

i na tym kończy się proces zapalny.

Niekiedy jednak zapalenie nie ustępuje.

Natomiast w każdej tkance, nie tylko w skó-

rze, w której z powodu długotrwałej obec-

ności patogenów, toksyn lub nawet pewnych

zmian genetycznych utrzymuje się stan za-

palny (zjawisko to określamy jako przewle-

kły stan zapalny), dochodzi do pojawiania

się zmian degeneracyjnych prowadzących

do rozwoju wielu chorób, takich jak miaż-

dżyca lub nowotwór.

Ostatnio wiele obserwacji wskazuje na to,

że przewlekły stan zapalny odgrywa istotną

rolę w złośliwieniu stanów przednowotworo-

wych. Związek między rakiem a zapaleniem

podejrzewano zresztą już od bardzo dawna.

W 1863 roku słynny niemiecki patolog i an-

tropolog Rudolf Virchow dostrzegł w obrębie

guzów „naciek limfatyczne-siateczkowy" (tak

określano wówczas białe krwinki). W 1978

roku Alberto Mantovani z Istituto Clinico

Humanitas University degh Studi di Milano

zaobserwował skłonność komórek układu

odpornościowego do gromadzenia się wokół

komórek nowotworowych. Z kolei Harold

F. Dvorak z Harvard Medical School okre-

ślił w 1986 roku nowotwory jako „rany, któ-

re się nigdy nie goją" . Niemniej poglądy te

były odosobnione. Jeszcze 10 lat temu wielu

biologów utrzymywało, że zadaniem układu

odpornościowego jest nie tylko eliminowanie

drobnoustrojów, lecz także tropienie i nisz-

czenie prekursorów komórek nowotworo-

wych. Dlatego wyniki dokładnych badań

mikrośrodowiska guzów nowotworowych

okazały się tak wielkim zaskoczeniem .

ODPORNOŚĆ NIESWOISTA

MAKROFAG

Otacza i pożera wnikające

do organizmu patogeny.

Linie obrony

ZROZUMIENIE POWIĄZAŃ między zapaleniem

a rakiem wymaga poznania, jak organizm

odpowiada na inwazję drobnoustrojów -

i jak w sytuacji przedłużającego się zapale-

nia prawidłowe procesy gojenia się zostają

wykorzystane do promocji nowotworzenia.

Jeśli nadepniemy na gwóźdź, bakterie wni-

kające przez uszkodzoną skórę stopy natkną

się na „gorące" powitanie zgotowane im

przez różnorodne białka i białe krwinki (leu-

kocyty), które przypominają niedoszłe gwiaz-

dy horroru Creepshotiv 2 - Opowieści z dresz-

czykiem . Jest wśród nich około 20 białek

układu dopełniacza, zwanego tak, ponieważ

dopełnia on działanie innych mechanizmów

obronnych. Dopełniacz chemicznie dziurawi

najeźdźcę, dopóki jego komórki nie eksplo-

dują, obracając arenę starcia w protopla-

zmatyczny śmietnik. Gdy układ dopełniacza

kończy jeszcze rzeż intruzów, do pracy za-

bierają się już brygady komórek zwane pro-

fesjonalnymi fagocytami (komórkami żerny-

mi). Te żarłoczne makrofagi i neutrofile nie

przeszły kursu dobrych manier przy stole

- niczym ludziki z gry Pac-Man pochłania-

ją nieproszonych gości . Do akcji wkraczają

następnie tzw. naturalni zabójcy (komórki

NK), komórki tuczne i eozynofile.

Oprócz pierwszej linii obrony nieswoistej

kręgowce dysponują dodatkowymi mecha-

nizmami zwalczania agresorów. Komórki

odpowiedzialne za odporność swoistą po-

trafią nauczyć się precyzyjnie rozpoznawać

pewne specyficzne cząsteczki drobnoustro-

jów, które następnie biorą na cel. Na tym

polu walki działają przede wszystkim lim-

focyty B. Wytwarzają przeciwciała, które

mogą neutralizować najeźdźców lub przy-

najmniej, wiążąc się do ich powierzchni,

naznaczać je jako cele do zniszczenia przez

inne oddziały sił odpornościowych. Z kolei

limfocyty T bezpośrednio niszczą zakażone

komórki, a także wydzielają związki przy-

ciągające i aktywujące inne komórki układu

odpornościowego .

KOMÓRKA TUCZNA

Uwalnia histaminę i wiele

innych mediatorów

chemicznych

wzniecających stan zapalny.

GRANULOCYT

Trzy rodzaje komórek

(neutrofil, eozynofil i bazofil)

z maleńkimi

ziarnistościami

we wnętrzu uczestniczą

w odpowiedzi zapalnej.

KOMÓRKA DENDRYTYCZNA

Wchłania antygeny,

czyli fragmenty białek

lub innych cząsteczek

pochodzących z drobnoustrojów

lub komórek nowotworowych,

i prezentuje je limfocytom,

by zaatakowały ich posiadaczy.

KOMÓRKA NK

Potrafi zabijać komórki

zakażone przez drobnoustroje

oraz niszczyć komórki nowotworowe.

ODPORNOŚĆ SWOISTA

LIMFOCYT B

Jest pobudzany przez

antygeny do podzial6w

i wytwarzania przeciwciał

neutralizujących drobnoustroje

lub znakujących je do zniszczenia .

Niedźwiedzia przysiuga

POD KONIEC lat dziewięćdziesiątych Fran-

ces Balkwill z Institute of Cancer at Queen

Mary w University of London prowadziła

badania cytokiny, czyli hormonopodobnej

cząsteczki służącej komórkom układu od-

pornościowego do komunikowania się, na-

zwanej czynnikiem martwicy nowotworów

(TNF - tumor necrosis factor). Nazwa ta po-

chodzi od jej zdolności zabijania komórek

nowotworowych. Efekt ten jest oczywisty,

gdy TNF poda się do guza w bardzo dużym

stężeniu. Jak się jednak okazało, zupełnie

inaczej działa TNF obecny w środowisku

komórek nowotworowych w niewielkich

LIMFOCYTY T

Limfocyt T cytotoksyczny

bezpośrednio zabija

zakażone komórki.

Limfocyt T pomocniczy

i regulatorowy koordynują

odpowiedź immunologiczną.

48 ŚWIAT NAUKI

NADZIEJE ONKOLOGII

ilościach . W laboratorium Balkwill wyhodo-

wano myszy pozbawione genu kodującego

TNF i niemogące go wytwarzać. Ku zasko-

czeniu badaczy podawanie tym gryzoniom

rakotwórczych związków nie indukowało

rozwoju nowotworów, mimo że w takich sa-

mych warunkach u normalnych myszy wy-

rastały one jak grzyby po deszczu. „Nagle

wszyscy, którzy próbowali leczyć raka, po-

dając pacjentom TNF, zdali sobie sprawę, że

oddawali im niedźwiedzią przysługę - opo-

wiada Balkwill . - Byli przerażeni, bo czą-

steczka, która miała ratować ludzkie życie,

okazała się wewnątrzustrojowym promoto-

rem nowotworzenia" .

Opracowvanie metod tworzenia szczepów

myszy z wvvbiórczo wyłączonymi genami

(tzw . nokautami genów) pozwoliło na te-

stowanie ich funkcji i przyczyniło się do

udokumentowania roli zapalenia w pato-

genezie nowotworów. Na początku lat dzie-

więćdziesiątych zespół Douglasa Hanahana

z University of California w San Francisco

(UCSF) wmontował część genów rakotwór-

czego wirusa HPV do genomu myszy tak,

by wirusowe białka pojawiały się w skó-

rze gryzoni . Już w drugim miesiącu życia

u wszystkich zwierząt powstawały stany

przedrakowe, które w ciągu roku u połowy

przechodziły w inwazyjnego raka . W 1999

FAZY

NOWOTWORZENIA

Powstawanie nowotworu można

podzielić na kilka etapów. Jego

pełny rozwój zwykle trwa przez

lata, a nawet dziesięciolecia .

INICJACJA

Wrodzone predyspozycje

lub ekspozycja na niektóre związki

chemiczne lub promieniowanie

jonizujące mogą doprowadzić

do zmian genetycznych

w niewielkiej liczbie komórek.

POD KOMENDĄ RAKA

PROMOCJA

Komórki, które przeszły fazę

inicjacji, zaczynają się dzielić,

często pod wpływem bodźców

z komórek układu odpornościowego,

i coraz mniej przypominają

prawidłowe.

Układ odpornościowy w odpowiedzi na zranienie organizmu sięga po taty arsenał komórkowych

i chemicznych mechanizmów obronnych . Dopiero niedawno badacze biologii nowotworów zrozu-

mieli, że mogą one zostać przejęte przez rosnący stan przedrakowy i obrócone na jego korzyść .

Skóra

Rana

Skrzep

PROGRESJA

Komórki nowotworowe

zaczynają wnikać do sąsiadującej

tkanki, naczyń krwionośnych

i limfatycznych, wreszcie

docierają do węzłów chłonnych .

Pojawienie się przerzutów

oznacza zeztośliwienie nowotworu .

Mogą one powstawać nawet

w miejscach odległych

od pierwotnego ogniska.

Bakteria

I kózek

Włóknik'

-Toksyny

~~ Przeciwbakteryjne

Płytka

Komórka

tuczna

krwi

Neutrofil

PRAWIDLOWE GOJENIE SIĘ RAN

Komórki odporności nieswoistej,

w tym makrofagi, neutrafile i komórki

tuczne, gromadna się wokół bakterii

i pożerają je lub opryskują toksynami :

Niektóre wysyłają też chemiczne

sygnały (cytokiny ), koordynując

reakcje obronne . Tymczasem płytki

krwi i włóknik tworzą skrzep .

Makrofag

Naczynie krwionośne

SZALEŃCZA NAPRAWA

Progresji nowotworów towarzyszy

przewlekła reakcja zapalna . Guz przejmuje

kontrolę nad jej przebiegiem . Wykorzystuje

sygnały i komórki układu odpornościowego

uczestniczące w reakcjach odporności

przeciwzakażnej, by podtrzymywać

wzrost nowotworu i naczyń krwionośnych,

które go odżywiają. Gdy komórki

nowotworowe zaczynają wnikać

w sąsiadujące tkanki, choroba

przyjmuje postać złośliwą.

Komórki nowotworowe

11 Makrofag

Komórki nabłonkowe

Neutrofii

bbi

WYDANIE SPECJALNE 2009

ŚWIAT NAUKI 49

MEANDRY ODPORNO

Ewolucja doskonale przygoto-

wata dwie gałęzie odpowiedzi

immunologicznej, nieswoistą

i swoistą, do zwalczania drob-

noustrojów . Gdy zarazki wtar-

gną do organizmu, odpowiedź

nieswoista od razu wszczyna

niespecyficzną reakcję zapal-

ną, podczas gdy odporność

swoista wkracza do akcji

z pewnym opóźnieniem, ale

znacznie precyzyjniej wybiera

cele ataku . Zetknięcie z nowo-

tworem nie wywotuje już tak

jednoznacznej reakcji . Oba

typy odpowiedzi mogą niekie-

dy rozpocząć dziatania przeciw

komórkom nowotworowym .

Często jednak zostają przez

nie zawtaszczone ijedynie

ułatwiają wzrost guza.

O .~V,j pR

Komórka dendrytyczna lub inna

niescharakteryzowana dotychczas komórka

prezentuje fragment guza limfocytom T i B.

1 00

Aktywowany

~J'~G~O`S,~Q,

limfocyt B Limfocyt B

Niekiedy limfocyt T lub

przeciwciafa wydzielane

przez limfocyty B

rozpoznają i niszczą

komórki nowotworowe,

tak jak to czynią

z zarazkami.

Przeciwciafa

Antygen

Odpowiedź

zapalna 4

4 WZROST

Limfocyt T

11*4

REGRESJA

GUZA

1af~

GUZA

FZa waiva

~ imwotworowa

Jeśli limfocyty B otrzymają

pewne niezidentyfikowane dotąd

sygnety, wówczas zaczynają

wytwarzać przeciwciafa aktywujące

komórki odporności nieswoistej, które

pomagają w przeryciu i wzroście

komórek nowotworowych .

Przeciwciafa

Uszkodzenie DNA

jest iskierką

rozniecającą

ognisko raka, ale

to proces zapalny

dostarcza paliwa

podsycającego

ptomienie .

roku Coussens i Hanahan wspólnie z Zeną

Werb (także z UCSF) donieśli, że tej progre-

sji zapobiega mutacja genu warunkujące-

go istnienie komórek tucznych (typ komó-

rek układu odpornościowego). Natomiast

w 2001 roku Jeffrey W. Pollard wraz ze

współpracownikami z Albert Einstein Col-

lege of Medicine poinformowali, że u myszy,

u których wskutek modyfikacji genetycznej

dochodzi w gruczole sutkowym do samoist-

nego rozwoju zmian przedrakowych, pro-

gresja tych zmian do złośliwego nowotworu

wymaga obecności makrofagów.

Nowe dane nie podważyły całkowicie sta-

rych koncepcji, lecz istotnie je uzupełniły.

Układ odpornościowy jawi się nam teraz ja-

ko obosieczny miecz . Skomplikowana sieć

interakcji między różnymi jego cząstecz-

kami i komórkami, ustępująca złożonością

jedynie mózgowi, czasami wspomaga pro-

gresję nowotworów, a czasami jej się prze-

ciwstawia. Niektóre typy komórek układu

odpornościowego, takie jak komórki NK,

mogą w pewnych sytuacjach bronić nas

przed powstawaniem nowotworów. Inne

z kolei „odżywiają" komórki nowotworowe,

jeśli znajdują się w środowisku sprzyjają-

cym podsycaniu stanu zapalnego, ale jedno-

cześnie utrzymują cały arsenał cząsteczek,

które mogą zostać użyte do uśmiercenia zło-

śliwych komórek. Interesujące jest również

to, że zapalenie może sprzyjać transformacji

nowotworowej, ale nie we wszystkich narzą-

dach. Nadal zupełnie nie wiadomo, czy ma

wpływ na powstawanie białaczek .

Szukając sprawców złośliwych patologii,

naukowcy najczęściej brali pod lupę makro-

fagi, stanowiące znaczny odsetek komórek

układu odpornościowego w obrębie większo-

ści guzów nowotworowych . Makrofagi mogą

zabijać komórki nowotworowe i generować

sygnały alarmujące limfocyty T o tym, że

dzieje się coś złego. Pollard i jego współpra-

cownicy pokazali jednak, że komórki nowo-

tworowe potrafią „reedukować" makrofagi,

przekształcając potencjalnych wrogów w nie-

wolników wytwarzających cytokiny i czynni-

ki wzrostu, które ułatwiają rozwój guza .

Proces ten inicjują komórki nowotworo-

we, wysyłając fałszywe sygnały przyciągają-

ce do nich monocyty. Są one prekursorami

makrofagów, ale różnicują się w nie dopiero

po dotarciu do guza. W tym czasie komórki

nowotworowe dzielą się już tak szybko, że

zaczyna brakować im tlenu i obumierają.

Połączenie niskiego ciśnienia parcjalnego

tlenu w guzie (hipoksja) z fałszywymi syg-

nałami chemicznymi wysyłanymi przez

50 ŚWIAT NAUKI

NADZIEJE ONKOLOGII

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: