Wykład 2

Postacie leku pozajelitowego o przedłużonym działaniu

-          zawiesiny 1 – 2 dni (insulina ultralente – max 32 h)

-          roztwory olejowe 2 – 4 tygodnie

-          mikrosfery 1- 3 miesiące

-          implanty 3 miesiące – 5 lat

Spowolnienie wchłaniania:

§         jest zależne od stężenia substancji leczniczej, lepkości roztworu, ukrwienia miejsca podania

§         dodatek substancji wielkocząteczkowych: dekstran, karmeloza sodowa, poliwinylopirolidon

§         łączenie roztworów wodnych (zwłaszcza leków miejscowo znieczulających) z substancjami zwężającymi naczynia krwionośne (epinefryna)

§         przygotowanie roztworów olejowych

Roztwory olejowe:

§         przedłużone dział substancji

Ø      właściwości hydrofobowe oleju

Ø      ograniczone możliwości rozprzestrzeniania się w tkance

§         podawane domięśniowo, nigdy dożylnie (!)

§         oleje:

Ø      roślinne: rycynowy, sojowy, słonecznikowy, z oliwek

Ø      półsyntetyczne: Miglyol (Medium Chain Triglycerides; C8-C12)

§         sporządzone z hormonami steroidowymi lub ich estrami

Ø      Omnadren 250 roztwór do wstrzykiwań: 5 amp. 1 ml (estry testosteronu)

Ø      Estradioli benzoatis inj.

Ø      Testosteroni propionatis inj

Ø      Estradiolu walerianian

Omnadrenâ 250 – 1 ampułka zawiera 60mg fenylopropionianu testosteronu, 30mg propionianu testosteronu, 60mg izoheksanianu testosteronu, 100mg dekanianu testosteronu

Każdy ester ma inny współczynnik podziału, każdy uwalnia się z inną szybkością

Olej – rezerwuar leku w tkance mięśniowej (o uwalnianiu decyduje współczynnik o/w)

Zależność szybkości hydrolizy od długości łańcucha alifatycznego (szybkość jest odwrotnie proporcjonalna do długości łancucha lipofilowego)

Dekaldol – 1 ampułka zawiera 50mg dekanianu haloperidolu o przedłużonym działaniu

·         Roztwór olejowy – i.m. 50 – 150 mg co 4 tygodnie

Haloperidol – 1 ampułka zawiera 5 mg haloperidolu

·         Roztwór wodny – i.m. 2-5 mg co 4-8 h\

Zawiesiny:

·         Jałowe dyspersje odpowiednio zmikronizowanych substancji leczniczych w środowisku wodnym lub olejowym

·         Wielkość cząstek substancji rozproszonej nie powinna przekraczać 30μm

·         Klastyczna postać leku o przedłużonym działaniu (powolne rozpuszczanie substancji w niewielkiej ilości płynu tkankowego)

·         podawane podskórnie (s.c.), dostawowo, do oka,

·         nigdy dordzeniowo, dosercowo, dożylnie (i.v.)

·         trudny proces produkcyjny - w warunkach  jałowych

·         Sporządzanie zawiesin wymaga użycia wielu substancji pomocniczych  (zwiększających lepkość fazy rozpraszającej, zapewniających równomierne rozproszenie)

·         nie można wyjaławiać termicznie ani przez sączenie.

·         Zmiany fizyczne podczas przechowywania: zbijanie się osadu i zmiana wielkości kryształów.

·         Bolesność przy wstrzykiwaniu,

·         możliwość niejednorodnej dyspersji przy aplikacji.

Substancje pomocnicze w zawiesinach:

§         Zapewniające równomierne rozproszenie: polisorbaty 60, 80, lecytyna, kopolimery polioksyetylenu z poliotrypropylenem (Pluronic F68)

§         Peptyzatory: foforany, polifosforany, cytrynian
substancje o silnych zdolnościach adsorbcyjnych, które rozdzielają złączone cząstki koloidalne

§         Zwiększające lepkość: metyloceluloza, karmeloza sodowa, PVP, żelatyna (zapobiegają agregacji)

Zawiesiny do wstrzykiwań:

§         Penicylina G prokainowa

§         Penicylina benzatynowa              (Debecylina)

§         Octan metyloprednizolonu               (Depo-Medrol)

§         Octan medroksyprogesteronu              (Depo-Provera)

§         Acetonid triamcynolonu               (Polcortolon)

§         Insulina

§         Dipropionian betametazonu              (Diprophos)

Penicylina benzatynowa

§         Fiolka
substancja lecznicza              penicylina
lecytyn                                          (zapewnia odpowiednie rozproszenie)
cytrynian sodu                             (nadaje odpowiedni ładunek)
kwas cytrynowy               (nadaje odpowiedni ładunek)
polisorbat 80                            (Tween, emulgator, rozproszenie)
powidon                                          (zwiększa lepkość)
mannitol                             (reguluje ciśnienie osmotyczne)
simeticon

§         Ampułka
Lidokainy HCl                            (zmniejsza bolesność podania)
woda do wstrzykiwań             

·         W celu zapewnienia odpowiednio długiego czasu działania: mieszanie cząstek o różnej wielkości odmian bezpostaciowych i krystalicznych

·         Zawiesiny dwufazowe zawierają dawkę inicjującą w postaci rozpuszczalnych soli.

Diprophos (zawiesina – tylko domięśniowo i.m.)

1 ampułka zawiera:

dipropionian betametazonu – opóźnione uwalnianie (5mg)

fosforan disodowy betametazonu – forma szybko działająca (2mg)

alkohol benzylowy                            5mg

chlorek benzalkoniowy              0,1mg

woda do wstrzykiwań                            do 1ml

Insulina:

·         Hormon wytwarzany w trzustce w komórkach b wysp trzustkowych (Langerhansa)

·         Polipetyd zbudowany z 51 aminokwasów; dwa łańcuchy polipeptydowe A i B, połączone dwoma mostkami disiarczkowymi

·         Po podaniu doustnym jest całkowicie rozkładana w przewodzie pokarmowym

·         Jest podawana w formie wstrzyknięć podskórnych, domięśniowych (zawiesiny, roztwory) i dożylnych (roztwory)

Insulina i jej analogi:

§         Roztwór insuliny (obojętny roztwór krystalicznej insuliny); Insulinum swolutio neutralis; Insulinum maxirapid
i.v., s.c., szybko-, krótko- działająca

§         Zawiesina
s.c., i.m., średnio długo lub długo, opóźnienie

§         Zawiesina dwufazowa
s.c., i.m., szybko, długo

Zawiesiny – nierozpuszczalne kompleksy insuliny – dodatek soli cynku lub cynku i protaminy

Insuliny w postaci zawiesiny

·         kompleksy insuliny z solami cynku lub cynku i protaminy

·         preparaty o długim, pośrednim i bardzo długim czasie działania

o       Insuliny o bardzo długim czasie działania

Þ    Insulinum ultralente

Þ    Początek działania po 1-3h, maksimum 12-19h, ogólny czas działania 24-30h
 

o       Insuliny o długim czasie działania

Þ    Insulinum semilente

Þ    Początek działania po 1-1,5h, maksimum po 5-10h, ogólny czas działania 12-16h
 

o       Insuliny o pośrednim czasie działania

Þ    Insulinum lente

Þ    Początek działania po 2h, maksimum 6-12h, ogólny czas działania 24h

Insulina izofazowana (Insulinum izophanicum)
 

ü      Udoskonalona forma insuliny protaminowo-cynkowej, zbuforowana do pH obojętnego

ü      Izofania – występowanie głównych składników w ilościach stechiometrycznie równych, dzięki czemu po wytworzeniu kompleksów insulinowo-protaminowo-cynkowych i ich krystalizacji w zawiesinie nie ma wolnych cząstek insuliny, protaminy lub jonów cynku

ü      Początek działania po1-2h, maksymalne działanie w ciągu 4-12h, ogólny czas działania wynosi 24h

ü      Preparaty o średnio długim czasie działania

Mikrosfery:

(nanosfery: 0,1 - 1μm)
 

ü      porowate mikrokulki o wielkości 1 - 500μm

ü      zbudowane z polimerów (biodegradowalnych; inne – niebezpieczeństwo kumulacji w organizmie, toksyczność)

ü      substancja lecznicza jest rozpuszczona lub zawieszona - inkorporowana w matrycy polimerowej

ü      zawiesiny mikrosfer mogą być stosowane pozajelitowo (i.m., s.c. zakres 1-50μm), użyte polimery muszą być zgodne z tkankami i biodegradowalne

ü      uwalnianie substancji leczniczej z matryc - dyfuzja, ale także erozja matrycy (rozpuszczanie lub degradacja enzymatyczna np. esterazy)

Możliwości zastosowania mikro i makro czast:
 

ü     

parenteralnie

-          s.c., i.m.                                                        przedłużone działanie

-          i.v. do tkanki nowotworu                             przedłużone działanie, terapia
(i.v. tylko nanosfery)
celowana

Matryca mikrosfer:

ü      poliestry α i β hydroksykwasów
całkowicie biodegradowalne (do kwasu mlekowego i glikolowego)
bezpieczne

o       kwas polimlekowy PLA

o       kopolimer kw. mlekowego i glikolowego PLGA

ü      albuminy, kolagen, żelatyna

ü      pektyny

ü      chitozan

ü      skrobia modyfikowana

Otrzymywanie mikrosfer 

1. Metoda emulsyjna (Lupron Depot, warunki aseptyczne, mikrosfery o wielkości ok. 20 μm)
(opis na podstawie rysunku, mogą być błędy w intepretacji)
 

- rozpuszczenie octanu leuproreliny w roztworze żelatyny

- przeniesienie roztworu do PLGA w chlorku metylenu CH2Cl2

- otrzymanie emulsji w/o, dodanie wodnego roztworu PVA

- otrzymanie emulsji wielokrotnej w/o/w

- intensywne mieszanie, odparowanie chlorku metylenu, wytrącanie PLGA zainkorporowaną substancją leczniczą

- otrzymanie mikrosfery (20 μm), poddanie wirowaniu, przemyciu, liofilizacji

LUPRON DEPOT®

Fiolka z „proszkiem”

·         Octan leuproreliny                            3,75mg

·         PLGA                                                         33,1

·         Mannitol                                          6,6

·         Żelatyna                                          0,65mg              (pozostałość emulgator)

...