genetyka zachowań samobójczych.pdf

Postêpy Psychiatrii i Neurologii 2006; 15 (2): 83 91

Praca pogl¹dowa

Review

Genetyka zachowañ samobójczych

Genetics of suicidal behavior

SYLWIA FUDALEJ 1 , MARCIN WOJNAR 1 , HALINA MATSUMOTO 1 , MARCIN FUDALEJ 2

Z: 1. Katedry i Kliniki Psychiatrii Akademii Medycznej w Warszawie

2. Katedry i Zak³adu Medycyny S¹dowej Akademii Medycznej w Warszawie

STRESZCZENIE

Cel. W pracy przedstawiono przegl¹d genetycznych badañ populacyjnych i molekularnych z zakresu etiologii zachowañ samobójczych.

Pogl¹dy. Badania molekularne dotycz¹ przede wszystkim zwi¹zku samobójstw i genów uk³adu serotoninowego. Sugerowane jest tak¿e

znaczenie innych genów: genu monoaminotransferazy typu A, genów zwi¹zanych z neurogenez¹ oraz genu koduj¹cego cholecystokininê.

Istniej¹ hipotezy, ¿e predyspozycja do zachowañ samobójczych jest cile zwi¹zana z okrelonymi cechami temperamentu i wspólnie

z nimi dziedziczona.

Wnioski. W wietle przedstawionych doniesieñ mo¿na stwierdziæ, ¿e podatnoæ na zachowania samobójcze zale¿y od interakcji wielu

czynników zarówno natury genetycznej, jak i rodowiskowej. Sk³onnoæ do podejmowania zamachów na w³asne ¿ycie mo¿e byæ dziedzi-

czona genetycznie niezale¿nie od predyspozycji do wyst¹pienia ró¿nych zaburzeñ psychicznych.

SUMMARY

Objectives. The paper presents an overview of population and molecular genetic studies dealing with etiology of suicidal behaviour.

Background. Molecular studies are concerned first and foremost with the relationship between suicide and serotonin system genes. It is

suggested that other genes, such as mono-amino transferase Type A gene, neurogenesis-related genes, and the cholecystokinine encoding

gene, also have an important role. A predisposition to suicidal behaviour is hypothesized to be closely associated and co-hereditary with

certain temperamental traits.

Conclusions. In the light of findings reported in the literature susceptibility to suicidal behaviour can be regarded as dependent on

interaction of many factors, both of genetic and environmental nature. A tendency to attempt suicide can be genetically determined and

hereditary, irrespective of any predisposition to various mental disorders.

S³owa kluczowe: zachowania samobójcze / podatnoæ / polimorfizm genetyczny

Key words:

WPROWADZENIE I EPIDEMIOLOGIA

W dalszej kolejnoci odnotowywane s¹: rzucenie siê z wy-

sokoci, za¿ycie rodków nasennych, rzucenie siê pod ko³a

pojazdu, flebotomia, utopienie. Oko³o 23% osób podejmuje

skuteczn¹ próbê samobójcz¹ pod wp³ywem alkoholu.

miertelnoæ wskutek prób samobójczych jest ogrom-

nym problemem na ca³ym wiecie, a zw³aszcza w krajach

wysoko uprzemys³owionych. Wed³ug danych wiatowej

Organizacji Zdrowia ka¿dego roku blisko milion ludzi na

wiecie pope³nia samobójstwo, co wskazuje na jedn¹ mieræ

samobójcz¹ co 40 sekund [1]. Samobójstwa s¹ jedn¹

z g³ównych przyczyn zgonów, zw³aszcza wród m³odych

ludzi. Czêstoæ prób samobójczych, o wiele czêstsze ni¿ do-

konane samobójstwa, szacowana jest na 20 do 50 milionów

rocznie. Wskanik rocznej liczby samobójstw jest zró¿ni-

cowany w poszczególnych krajach i siêga od 0,1/100 tys.

ludnoci w Egipcie, 4/100 tys. w Grecji (najni¿szy wska-

nik w Europie), a¿ do 40/100 tys. ludnoci na Wêgrzech

(najwy¿szy wskanik w Europie). W Polsce wskanik samo-

bójstw przyjmuje wartoci rednie, tj. wynosi oko³o 10 zgo-

nów na 100 tys. ludnoci rocznie [2].

Komenda G³ówna Policji informuje, ¿e w 2004 r. w Pols-

ce odnotowano nieomal 6 000 powa¿nych prób samobój-

czych, z których 4 893 zakoñczy³o siê zgonem [3]. Wród

ofiar zamachów samobójczych przewa¿aj¹ mê¿czyni (84%),

z regu³y w wieku od 40 do 60 lat. Najczêstszym sposobem

dokonania zamachu samobójczego jest powieszenie (78%).

BADANIA POPULACYJNE

Próby poznania z³o¿onej etiologii zachowañ samobój-

czych s¹ prowadzone od wielu lat na ca³ym wiecie. Od

dawna wiadomo, ¿e osoby cierpi¹ce na takie zaburzenia

psychiczne, jak zaburzenia afektywne jedno- i dwubie-

gunowe, schizofrenia, uzale¿nienia od substancji psycho-

aktywnych czy zaburzenia osobowoci podejmuj¹ próby

samobójcze znacz¹co czêciej ni¿ osoby zdrowe. Ryzyko

podjêcia próby samobójczej jest u tych osób ok. 10 20 razy

wy¿sze ni¿ w populacji ogólnej [4].

Do niedawna uwa¿ano, ¿e sk³onnoæ do zachowañ sa-

mobójczych jest niejako jednym z objawów wymienionych

jednostek chorobowych. Obecnie wysuwane s¹ hipotezy,

które zak³adaj¹, ¿e predyspozycje do samobójstw s¹ dziedzi-

czone genetycznie, niezale¿nie od dziedziczenia wspomnia-

nych powy¿ej zaburzeñ psychicznych [5, 6]. Dotychczas

opublikowano wyniki kilkudziesiêciu badañ populacyjnych,

suicidal behavior / susceptibility / genetic polymorphisms

Sylwia Fudalej, Marcin Wojnar, Halina Matsumoto, Marcin Fudalej

w tym badañ rodzin, blini¹t oraz dzieci adoptowanych.

Stwierdzono na ich podstawie wy¿szy wskanik zarówno

prób samobójczych, jak i samobójstw dokonanych u krew-

nych osób, które pope³ni³y samobójstwo. Tsuang [7] opisa³

nieomal czterokrotnie wiêksze ryzyko zamachu samobój-

czego u krewnych pierwszego stopnia pacjentów, którzy

pope³nili samobójstwo, w porównaniu z krewnymi pacjen-

tów, którzy nie przejawiali zachowañ samobójczych.

Powell i wsp. [8] badali rodziny 112 pacjentów z zabu-

rzeniami psychicznymi, którzy pope³nili samobójstwo w cza-

sie hospitalizacji i rodziny 112 losowo wybranych pacjen-

tów, którzy byli hospitalizowani w tym samym czasie.

W rodzinach pacjentów, którzy zginêli na skutek zamachu

samobójczego, próby samobójcze by³y 4,6 razy czêstsze

w porównaniu z grup¹ kontroln¹. Wród krewnych osób

uzale¿nionych od alkoholu lub innych substancji psychoak-

tywnych, które pope³ni³y samobójstwo istnieje statystycznie

wiêksze ryzyko wyst¹pienia zachowañ samobójczych w sto-

sunku do grupy kontrolnej [9, 10, 11]. Podobne wyniki ba-

dañ uzyskano w odniesieniu do pacjentów z chorob¹ afek-

tywn¹ jednobiegunow¹, którzy zginêli w wyniku zamachu

samobójczego. Malone i wsp. [12] stwierdzili 7,6 razy

wiêksze ryzyko próby samobójczej u rodziców pacjentów

choruj¹cych na depresjê w porównaniu z grup¹ kontroln¹.

Wyniki badañ nie s¹ tak jednoznaczne w odniesieniu do

myli samobójczych. Myli samobójcze s¹ niemal nieod-

³¹cznym przejawem mylenia depresyjnego, podobnie jak

pesymizm, negatywna ocena siebie, otoczenia, przysz³oci,

poczucie beznadziejnoci i winy. Jednak tylko 15% pacjen-

tów, u których rozpoznawane s¹ zaburzenia afektywne jedno-

biegunowe, podejmuje skuteczn¹ próbê samobójcz¹. Istnieje

hipoteza, ¿e jedynie osoby z genetyczn¹ predyspozycj¹ do

zachowañ samobójczych podejmuj¹ je pod wp³ywem myli

rezygnacyjnych i samobójczych [13].

Obecnie pogl¹d o genetycznej sk³adowej predyspozycji

do zachowañ samobójczych jest powszechnie akceptowany.

Odziedziczalnoæ, oceniana na podstawie epidemiologicz-

nych badañ genetycznych (badania blini¹t mono- i dizygo-

tycznych, badania adopcyjne) wynosi: 43% w odniesie-

niu do myli samobójczych, 44% w odniesieniu do

planów samobójczych i 55% w odniesieniu do takich

powa¿nych prób samobójczych, jak np. powieszenie, czy

skoki z wysokoci [14].

zmniejszonej sekrecji prolaktyny po podaniu fenfluraminy

pozostaje w zwi¹zku z wyst¹pieniem zachowañ samobój-

czych u osób z depresj¹ [18, 19], u osób impulsywnych [20]

oraz u pacjentów ze schizofreni¹ [21]. Jedno z ostatnio

przeprowadzonych badañ PET wykaza³o, ¿e upoledzenie

aktywnoci struktur okolicy przedczo³owej i zaburzona re-

aktywnoæ serotoninergiczna s¹ powi¹zane ze skuteczno-

ci¹ prób samobójczych i wydaje siê, ¿e te dysfunkcje mog¹

byæ ogniwem ³¹cz¹cym impulsywnoæ i zamiar pope³nienia

samobójstwa [22]. Przedstawione wyniki badañ upowa¿-

niaj¹ badaczy do przyjêcia hipotezy, ¿e dysfunkcja uk³adu

serotoninowego jest cile skorelowana z predyspozycj¹ do

zachowañ samobójczych. Dlatego te¿ prowadzone dotych-

czas badania dotycz¹ce poszczególnych genów zwi¹zanych

z dziedziczeniem sk³onnoci samobójczych dotyczy³y naj-

czêciej tego uk³adu.

GEN HYDROKSYLAZY TRYPTOFANU (TPH)

Najwiêcej badañ molekularnych zwi¹zanych z samobój-

stwami dotyczy genu koduj¹cego hydroksylazê tryptofanu

(TPH), która jest kluczowym enzymem uczestnicz¹cym

w syntezie serotoniny. Badania znaczenia tego genu w od-

niesieniu do sk³onnoci samobójczych prowadzone s¹ od

kilkunastu lat. Jednak dopiero w 2003 r. odkryto, ¿e istniej¹

dwa geny TPH znajduj¹ce siê na chromosomie 11 i na chro-

mosomie 12, które koduj¹ dwa ró¿ne enzymy: TPH1

i TPH2 [23]. W organizmach mysich TPH2 ma 150 razy

wiêksz¹ ekspresjê w orodkowym uk³adzie nerwowym

(o.u.n.) ni¿ TPH1. W ludzkiej tkance nerwowej oba geny

maj¹ ró¿n¹ ekspresjê, w ró¿nym stosunku w poszczegól-

nych regionach o.u.n. Okazuje siê, ¿e nowo opisany gen

TPH2 ma ekspresjê wy³¹cznie w orodkowym uk³adzie ner-

wowym i jedynie ten gen odgrywa istotn¹ funkcjê w regu-

lacji orodkowej aktywnoci uk³adu serotoninowego [24],

a co za tym idzie, istnieje prawdopodobieñstwo, ¿e mo¿e

byæ zwi¹zany tak¿e z genetyczn¹ predyspozycj¹ do zacho-

wañ samobójczych i innych zaburzeñ psychicznych.

Liczne badania koncentrowa³y siê na analizie zwi¹zku

podejmowanych prób samobójczych z polimorfizmami

genu hydroksylazy tryptofanu (TPH1) znajduj¹cymi siê

w intronie 7: A218C (allel A, allel C) i A779C (allel U,

allel L). Hydroksylaza tryptofanu jest enzymem katalizu-

j¹cym oksygenacjê tryptofanu do 5-hydroksytryptofanu,

z którego w procesie dekarboksylacji powstaje serotonina.

Serotonina jest metabolizowana przy udziale monoamino-

oksydazy typu A i B [25]. Metabolitem serotoniny, którego

stê¿enie mo¿na oznaczaæ w p³ynie mózgowo-rdzeniowym

jest kwas 5-hydroksyindolooctowy (5-HIAA). Nielsen i wsp.

[26] w swoich badaniach z 1994 r. postanowili zweryfiko-

waæ hipotezê zak³adaj¹c¹, ¿e obni¿one stê¿enie 5-HIAA

w p³ynie mózgowo-rdzeniowym bêd¹ce przejawem obni-

¿onego metabolizmu serotoniny i os³abionego neuroprze-

kanictwa serotoninowego [16] u osób z tendencj¹ do za-

chowañ samobójczych jest zwi¹zane z polimorfizmem

A779C genu TPH1. Badaniem objêta zosta³a stosunkowo

ma³a grupa impulsywnych (N = 56) i nieimpulsywnych

(N = 14) osób uzale¿nionych od alkoholu z próbami samo-

bójczymi w wywiadzie. Stwierdzono czêstsze wystêpowa-

nie jednego allelu L (heterozygota UL) lub dwóch alleli L

GENETYCZNE BADANIA MOLEKULARNE

Znaczenie genetycznej predyspozycji do podejmowania

prób samobójczych jest potwierdzone badaniami moleku-

larnymi prowadzonymi od po³owy lat dziewiêædziesi¹tych

[15]. Liczne prace wykaza³y, ¿e wiêksze ryzyko zachowañ

samobójczych wi¹¿e siê z dysfunkcj¹ w obrêbie orodko-

wego uk³adu serotoninowego. U pacjentów po dokonanym

zamachu samobójczym stwierdzono obni¿one stê¿enie

kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA), który jest

metabolitem serotoniny oznaczanym w p³ynie mózgowo-

rdzeniowym [16]. U pacjentów z chorob¹ afektywn¹ dwu-

biegunow¹, podejmuj¹cych próby samobójcze, opisano

znacz¹co ni¿szy wychwyt serotoniny przez receptory p³yt-

kowe w porównaniu z grup¹ kontroln¹ [17]. Obni¿ona ak-

tywnoæ uk³adu serotoninowego oceniana na podstawie

Genetyka zachowañ samobójczych

(homozygota LL) genu TPH1 u osób z obni¿onym stê¿eniem

5-HIAA w p³ynie mózgowo-rdzeniowym, które w prze-

sz³oci podejmowa³y impulsywne zamachy samobójcze.

Pozytywne wyniki badañ wskazuj¹ce na istnienie

zwi¹zku polimorfizmów genu TPH1 (A218C, A779C) ze

zwiêkszon¹ tendencj¹ do zachowañ samobójczych przed-

stawili tak¿e m.in.: Mann i wsp. [27], Rotondo i wsp. [28],

Tsai i wsp. [29] oraz Paik i wsp. [30]. Wielu autorów dono-

si³o równoczenie o braku wystêpowania takiej zale¿noci

[31, 32, 33]. Wyniki wielu badañ pozostaj¹ rozbie¿ne [6, 34].

Lalovic i Turecki [35] przedstawili metaanalizê obej-

muj¹c¹ 17 publikacji dotycz¹cych badañ zwi¹zku TPH1

z zachowaniami samobójczymi. Porównywali oni grupê

badan¹ (pacjenci z prób¹ samobójcz¹ w wywiadzie i ofiary

samobójstw dokonanych, N = 1290), z grup¹ kontroln¹

(N = 1475). Równolegle porównywali grupê z³o¿on¹ jedy-

nie z pacjentów po zamachach samobójczych (N = 625)

z grup¹ kontroln¹ (N = 1475). W obu analizach autorzy

stwierdzili brak istotnej statystycznie zbie¿noci pomiêdzy

polimorfizmami genu TPH1 a zamachami samobójczymi.

Inna metaanaliza obejmuj¹ca 898 pacjentów z prób¹

samobójcz¹ w wywiadzie lub ofiar samobójstw dokonanych

i 1179 osobow¹ grupê kontroln¹ wykaza³a znacz¹c¹ aso-

cjacjê wystêpowania allelu A (polimorfizm A218C) genu

TPH1 z zachowaniami samobójczymi [36]. Metaanaliza

przeprowadzona przez Bellivier i wsp. [37] tak¿e potwier-

dzi³a istotny zwi¹zek pomiêdzy polimorfizmem TPH1

A218C z zachowaniami samobójczymi.

Sporód badañ asocjacyjnych potwierdzaj¹cych zwi¹-

zek polimorfizmów genu TPH1 z dokonanymi samobój-

stwami warto wymieniæ badanie Bennetta i wsp. [38] oraz

badanie Roya i wsp. [10], które obejmowa³o grupê par

24 blini¹t monozygotycznych, z których jedno pope³ni³o

samobójstwo. ¯yj¹ce bliniacze rodzeñstwo ofiar samo-

bójstw dokonanych mia³o znacz¹co statystycznie czêciej

allel L genu TPH1 w porównaniu z grup¹ kontroln¹. Jedno-

czenie badano polimorfizmy genu transportera serotoniny,

jednak ¿adnych zbie¿noci nie stwierdzono.

Zgodnie z za³o¿eniami serotoninowej koncepcji chorób

afektywnych, w okresie depresji wystêpuje niedobór sero-

toniny [39]. Leki hamuj¹ce wychwyt zwrotny serotoniny

maj¹ szerokie zastosowanie w leczeniu chorób afektyw-

nych, co wydaje siê najlepszym dowodem trafnoci powy¿-

szej koncepcji. Ponadto stê¿enie metabolitów serotoniny

zarówno w moczu, jak i w p³ynie mózgowo-rdzeniowym

jest obni¿one u pacjentów z chorob¹ afektywn¹. Stwierdzo-

no tak¿e, ¿e stê¿enie kwasu 5-HIAA w p³ynie mózgowo-

rdzeniowym jest ni¿sze u pacjentów cierpi¹cych na zaburze-

nia afektywne z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie

w stosunku do grupy kontrolnej [40]. Póniejsze doniesienia

wi¹za³y raczej omawiane obni¿enie stê¿enia 5-HIAA z po-

ziomem impulsywnoci u badanych pacjentów [41]. Zwi¹-

zek podejmowania prób samobójczych przez pacjentów

z chorob¹ afektywn¹ z zaburzeniami przekanictwa sero-

toninowego by³ równie¿ badany przy zastosowaniu metod

genetyki molekularnej. Bellivier i wsp. [42] wykazali czêst-

sze wystêpowanie allelu A genu TPH1 u pacjentów z cho-

rob¹ afektywn¹ dwubiegunow¹ w stosunku do grupy kon-

trolnej, któr¹ stanowili zdrowi ochotnicy. Jednoczenie nie

stwierdzono zwi¹zku omawianego polimorfizmu z zacho-

waniami samobójczymi u pacjentów z chorob¹ afektywn¹

dwubiegunow¹ (CHAD). Mann i wsp. [27] porównywali

czêstoæ wystêpowania polimorfizmu A779C (allel U,

allel L) genu TPH1 u pacjentów z chorob¹ afektywn¹ jedno-

biegunow¹ (CHAJ) z próbami samobójczymi w wywiadzie

i bez takiego obci¹¿enia. Stwierdzili czêstsze wystêpowa-

nie allelu L u pacjentów z CHAJ i zachowaniami samobój-

czymi w wywiadzie. Zwi¹zek polimorfizmu genu TPH1

z podatnoci¹ na zachowania autodestrukcyjne zosta³y po-

twierdzone tak¿e przez Tsai i wsp. [29] w odniesieniu

do pacjentów z CHAJ. Jednoczenie nie znaleziono takiej

korelacji w stosunku do pacjentów z CHAD.

Badania genetyczne dotycz¹ce samobójstw u pacjentów

lecz¹cych siê z powodu schizofrenii by³y prowadzone m.in.

przez Paika i wsp. [30] na populacji koreañskiej. Autorzy

stwierdzili, ¿e polimorfizm A218C genu TPH1 ma zwi¹zek

z zachowaniami samobójczymi u pacjentów ze schizo-

freni¹. Jednoczenie opisali brak ró¿nic w czêstoci wystê-

powania alleli A i C przy porównaniu genotypów pacjen-

tów ze schizofreni¹ bez prób samobójczych w wywiadzie

z grup¹ kontroln¹ sk³adaj¹c¹ siê ze zdrowych psychicznie

wolontariuszy.

Kolejn¹ grup¹ pacjentów, u których ryzyko pope³nienia

samobójstwa jest bardzo wysokie, s¹ osoby uzale¿nione od

alkoholu. Czêstoæ samobójstw dokonanych w tej grupie

pacjentów przewy¿sza nawet odsetki notowane u pacjen-

tów z depresj¹ [43]. W prowadzonych badaniach gene-

tycznych stwierdzono zwi¹zek pomiêdzy polimorfizmem

genu TPH1 (A779C) a samobójstwami osób uzale¿nionych

od alkoholu. Stwierdzono czêstsze wystêpowanie allelu L

u pacjentów uzale¿nionych od alkoholu z próbami samobój-

czymi w wywiadzie [26]. Zale¿noæ ta by³a wyraniejsza

po zawê¿eniu grupy badanej do osób o wysokim poziomie

impulsywnoci [44].

Jedynie nieliczne badania molekularne obejmuj¹ rów-

noczenie kilka grup pacjentów z ró¿nymi rozpoznaniami

zaburzeñ psychicznych. Dotychczas ukaza³y siê wyniki ba-

dania Hana i wsp. [45], którzy analizowali czêstoæ wystê-

powania rzadkiego, niefunkcjonalnego polimorfizmu genu

TPH1 (C1095T) w genomach blisko stuosobowej grupy

osób lecz¹cych siê z powodu ró¿nych chorób psychicznych.

Autorzy nie stwierdzili zwi¹zku badanego polimorfizmu

z samobójstwami ani z poszczególnymi jednostkami cho-

robowymi. Tak¿e Abbar i wsp. [46] badali zwi¹zek wystê-

powania siedmiu polimorfizmów genu TPH1 u pacjentów

z ró¿nymi rozpoznaniami, którzy pope³nili samobójstwo.

Stwierdzili zwi¹zek polimorfizmów w obrêbie intronu 7, 8

i 9 oraz 3 regionu niekoduj¹cego z dokonanym samobój-

stwem. Zale¿noæ ta okaza³a siê silniejsza po zawê¿eniu

badanej grupy do osób, które odebra³y sobie ¿ycie wybie-

raj¹c bardziej gwa³towne metody.

W 2004 r. zosta³y opublikowane pierwsze doniesienia

dotycz¹ce zwi¹zku genu TPH2 z zaburzeniami psychiczny-

mi. W 2004 r. Zill i wsp. [47] na podstawie analizy poli-

morfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP) stwierdzili

istotny statystycznie zwi¹zek jednego z dziesiêciu analizowa-

nych SNP w obrêbie genu TPH2 z predyspozycj¹ do CHAJ

(p = 0,0012; analiza haplotypów: p < 0,0001). Stwierdzono

tak¿e wyrany zwi¹zek polimorfizmu tego genu (allel T,

rs 1843809) z zespo³em nadpobudliwoci psychoruchowej

(ADHD). Wysnuto hipotezê, ¿e gen TPH2 jest cile zwi¹-

zany z patofizjologi¹ ADHD [48]. Powy¿sze doniesienia

Sylwia Fudalej, Marcin Wojnar, Halina Matsumoto, Marcin Fudalej

otwieraj¹ nowy etap badañ dotycz¹cych genetyki ró¿nych

zaburzeñ psychicznych, u pod³o¿a których le¿¹ niepra-

wid³owoci w funkcjonowaniu uk³adu serotoninowego.

Niew¹tpliwie bardzo ciekawe mog¹ byæ wyniki badañ genu

TPH2 w odniesieniu do zachowañ samobójczych.

Omówione wyniki badañ dotycz¹cych polimorfizmów

genów hydroksylazy tryptofanu pozwalaj¹ przyj¹æ, ¿e s¹

one zwi¹zane z podatnoci¹ na zachowania samobójcze,

poprzez dysfunkcjê uk³adu serotoninowego. Dysfunkcja ta

fenotypowo przejawia siê wiêksz¹ sk³onnoci¹ do gniewu,

impulsywnoci i podejmowania gwa³towniejszych i bar-

dziej zagra¿aj¹cych prób samobójczych [49].

chowaniami samobójczymi i jednoczenie wiele prac negu-

j¹cych ten zwi¹zek. Gorwood i wsp. [55] analizowali rolê

funkcjonalnego polimorfizmu 5-HTTLPR jako czynnika

ryzyka podejmowania prób samobójczych przez osoby uza-

le¿nione od alkoholu. Przedstawione przez nich wyniki nie

potwierdzaj¹ zwi¹zku allelu s z uzale¿nieniem od alkoholu,

wskazuj¹ jednak¿e na asocjacjê z powtarzaj¹cymi siê i bar-

dziej zagra¿aj¹cymi zamachami samobójczymi. Bellivier

i wsp. [56] opisali wyran¹ asocjacjê allelu s z impulsyw-

nymi zamachami na ¿ycie. Podobne wyniki badañ przed-

stawi³ Bondy i wsp. [57]. Tak¿e Courtet i wsp. [58, 59]

stwierdzili, ¿e czêstoæ wystêpowania allelu s (genotyp s/s

lub s/l) jest znacz¹co wy¿sza u osób z impulsywnymi próba-

mi samobójczymi w wywiadzie. Jednoczenie nie wykazali

takiego zwi¹zku po zawê¿eniu grupy badanej do osób, które

podejmowa³y dok³adnie zaplanowane (nieimpulsywne) za-

machy samobójcze.

W 2003 r. Angeulova i wsp. [60] opublikowali meta-

analizê obejmuj¹c¹ 12 badañ dotycz¹cych polimorfizmu

5-HTTLPR. Na podstawie ³¹cznej analizy 2539 badanych

genotypów potwierdzili istnienie zwi¹zku alelu s z zachowa-

niami samobójczym (OR = 1,17; CI: 1,041,32; p = 0,0009).

Na podstawie kolejnej metaanalizy Lin i Tsai [61] nie

wykazali czêstszego wystêpowania allelu s u osób z za-

chowaniami samobójczymi w wywiadzie w porównaniu

ze zdrowymi osobami stanowi¹cymi grupê kontroln¹.

Jednoczenie stwierdzili oni istotn¹ statystycznie zale¿noæ

wystêpowania tego allelu z podejmowaniem impulsywnych

prób samobójczych. Osoby podejmuj¹ce takie próby mia³y

nieomal piêciokrotnie czêciej genotyp s/s, ni¿ osoby po-

dejmuj¹ce nieimpulsywne próby samobójcze. Courtet

i wsp. [62] opisali szeciokrotnie wiêksze ryzyko podjêcia

kolejnej próby odebrania sobie ¿ycia w ci¹gu roku u osób

z genotypem s/s.

W niedawno opublikowanych pilota¿owych wynikach

badañ Baca-Garcia i wsp. [63] analizowali hipotezê zak³a-

daj¹c¹ istnienie kontinuum pomiêdzy zaburzeniem obse-

syjno-kompulsywnym (OCD) a skrajnie impulsywnymi

zachowaniami. Wykazali oni liniow¹ zale¿noæ pomiêdzy

czêstoci¹ wystêpowania allelu s a nasileniem impulsyw-

noci. Pacjenci z OCD posiadali genotyp s/s lub s/l w 54%,

grupa kontrolna sk³adaj¹ca siê ze zdrowych osób w 71%,

a osoby z impulsywnymi próbami samobójczymi w wywia-

dzie w 82%. Te doniesienia sugeruj¹ istotniejszy zwi¹zek

posiadanego genotypu (s/s, s/l) ni¿ rozpoznawanych jed-

nostek chorobowych z okrelonym rodzajem zachowañ, np.

impulsywnoci¹ czy anankastycznoci¹, jednak¿e powy¿-

sza hipoteza wymaga jeszcze dalszych badañ.

Badania dotycz¹ce zwi¹zku polimorfizmów genu trans-

portera serotoniny z zachowaniami samobójczymi by³y

prowadzone wród pacjentów z ró¿nymi rozpoznaniami

psychicznymi. Zale¿noæ wystêpowania CHAD, CHAJ, za-

chowañ samobójczych i polimorfizmu 5-HTT by³a przed-

miotem wspomnianych powy¿ej badañ prowadzonych

przez Belliviera i wsp. [56]. W badaniach prowadzonych

w Polsce przez Hauser i wsp. [64] stwierdzono zwi¹zek

wystêpowania allelu s i genotypu s/l z chorob¹ afektywn¹

dwubiegunow¹; nie badano jednak zwi¹zku polimorfizmów

transportera serotoniny z zachowaniami samobójczymi.

W innych badaniach nie potwierdzono zwi¹zku zamachów

samobójczych podejmowanych przez osoby choruj¹ce na

GEN TRANSPORTERA SEROTONINY (5-HTT)

Kolejnym genem kandyduj¹cym badanym pod k¹tem

predyspozycji do zachowañ samobójczych jest gen trans-

portera serotoniny (5-HTT), który znajduje siê na chromo-

somie 17. Transporter serotoniny odpowiada za wychwyt

zwrotny serotoniny z przestrzeni synaptycznej i odgrywa

kluczow¹ rolê w regulacji orodkowego uk³adu serotonino-

wego. W 2000 r. Mann i wsp. [50] na podstawie autopsyj-

nych badañ ofiar samobójstw dokonanych (niezale¿nie od

rozpoznawanych za ¿ycia zaburzeñ psychicznych) wyka-

zali obni¿on¹ liczbê cz¹steczek 5-HTT w okolicy przed-

czo³owej kory mózgowej.

Opisano dwa funkcjonalne polimorfizmy genu transpor-

tera serotoniny: polimorfizm VNTR i polimorfizm w regio-

nie promotorowym 5-HTTLPR. Polimorfizm VNTR

w intronie 2 jest polimorfizmem zmiennej liczby tandemo-

wych powtórzeñ. Allele zawieraj¹ 9, 10, 11 lub 12 pow-

tórzeñ. Polimorfizm insercyjno-delecyjny w obrêbie pro-

motora genu 5-HTT polega na wystêpowaniu allelu s, który

ma krótsz¹ o czterdzieci cztery pary zasad sekwencjê i al-

lelu d³u¿szego l. Allel s charakteryzuje siê trzy razy mniej-

sz¹ aktywnoci¹ transkrypcyjn¹ ni¿ allel l, co wp³ywa na

istotne obni¿enie aktywnoci bia³ka transportera i wychwy-

tu zwrotnego serotoniny z przestrzeni synaptycznej. Mniej-

sza aktywnoæ uk³adu serotoninowego u osób z allelem s

zosta³a potwierdzona m.in. przez Reista i wsp. [51], którzy

wykazali obni¿one stê¿enie prolaktyny po podaniu D-fen-

fluraminy u osób z allelem s. Jednym z pierwszych doniesieñ

³¹cz¹cych omawian¹ dysfunkcjê uk³adu serotoninowego

spowodowan¹ obni¿on¹ aktywnoci¹ transportera seroto-

niny z etiologi¹ zaburzeñ psychicznych by³a praca Lescha

i wsp. [52]. Wysuniêto wówczas hipotezê, ¿e krótszy allel

genu 5-HTT wi¹¿¹cy siê z mniejsz¹ ekspresj¹ genu de-

terminuje ujawnianie siê zachowañ lêkowo-unikaj¹cych.

W póniejszym okresie podejmowano próby oceny profilu

osobowoci w zale¿noci od wystêpowania allelu s lub l.

Badania wskazywa³y na zwi¹zek allelu s z neurotycznoci¹,

lêkliwoci¹, wrogoci¹, sk³onnoci¹ do unikania ryzyka

[53]. Badania takie prowadzone by³y tak¿e w Polsce przez

Samochowca i wsp. [54]. Cechy temperamentu oceniane by³y

przy zastosowaniu inwentarzy osobowoci TCI i NEO-FFI.

Uzyskane wyniki nie potwierdzi³y istnienia cis³ego zwi¹z-

ku pomiêdzy polimorfizmami genu 5-HTT a cechami oso-

bowoci mierzonymi wymienionymi kwestionariuszami.

W literaturze istnieje wiele doniesieñ potwierdzaj¹cych

zwi¹zek polimorfizmów genu transportera serotoniny z za-

Genetyka zachowañ samobójczych

schizofreniê z wystêpowaniem polimorfizmu w obrêbie

regionu promotora genu 5-HTT [65, 66].

Zmiennoæ czêstoci wystêpowania polimorfizmu 5-

-HTTLPR u osób uzale¿nionych od alkoholu by³a przed-

miotem badañ przeprowadzonych przez Hallikainena i wsp.

[67]. Uzyskane wówczas wyniki sugerowa³y zwi¹zek alle-

lu s z podwy¿szonym ryzykiem wczeniejszego rozwiniêcia

siê zespo³u zale¿noci alkoholowej na pod³o¿u osobowoci

dyssocjalnej z tendencj¹ do impulsywnych, gwa³townych

zachowañ. Preuss i wsp. [68] opisali asocjacjê allelu s

5-HTTLPR z impulsywnymi zamachami samobójczymi po-

dejmowanymi przez osoby uzale¿nione od alkoholu. Gerra

i wsp. [69] wskazuj¹ na zwi¹zek genotypu s/s z predyspo-

zycj¹ do uzale¿nienia od opiatów. Zale¿noæ ta by³a wyra-

niejsza po wyodrêbnieniu grupy fenotypowej z wysokim

poziomem impulsywnoci i agresji. Badanie nie potwier-

dzi³o natomiast zwi¹zku z tendencjami samobójczymi.

muluje neurogenezê [78]. Powy¿sze informacje pozwoli³y

wysnuæ hipotezê o wp³ywie genów zwi¹zanych z neuroge-

nez¹ na ujawnianie siê zachowañ samobójczych. Najnow-

sze doniesienia wydaj¹ siê tê propozycjê potwierdzaæ [79].

Wskazuj¹ równie¿ na przypuszczaln¹ rolê genów koduj¹-

cych bia³ka zwi¹zane z neurogenez¹ (brain-derived neuro-

trophic factor, BDNF; bia³ko 1433 g) w patogenezie

zachowañ samobójczych [80].

GEN KODUJ¥CY CHOLECYSTOKININÊ

Cholecystokinina (CCK) pe³ni rolê neurotransmitera w

orodkowym uk³adzie nerwowym, g³ównie w receptorach

dopaminowych, GABA-ergicznych i serotoninowych. Ma

wp³yw na ró¿ne procesy np. zwi¹zane z przyjmowaniem

pokarmu, zapamiêtywaniem. Opisywane jest tak¿e jej dzia-

³anie przeciwlêkowe [81].

Harro i wsp. [82] donosz¹ o zwiêkszonej liczbie recep-

torów CCK w korze czo³owej ofiar samobójstw dokona-

nych. Stwierdzono równie¿ podwy¿szone stê¿enie CCK

w korze przedczo³owej ofiar samobójstw [83]. Shindo

i Yoshioka [84] badaj¹cy populacjê prefektury Akita w Ja-

ponii stwierdzili zwi¹zek polimorfizmu G196A w obrêbie

promotora genu CCK z zamachami samobójczymi dokona-

nymi w grupie mê¿czyzn, jednoczenie nie potwierdzili tej

zale¿noci w badanej grupie kobiet. Populacja prefektury

Akita jest czêsto obejmowana badaniami genetycznymi

dotycz¹cymi samobójstw ze wzglêdu na wysoki wskanik

samobójczoci wy¿szy rednio o 10 15 punktów od wska-

nika w pozosta³ych rejonach kraju. Rocznie ponad czter-

dzieci osób na 100 000 mieszkañców ginie tu mierci¹

samobójcz¹. Liczba ta jest piêciokrotnie wy¿sza ni¿ liczba

ofiar wypadków komunikacyjnych w tym regionie. Ohtani

i wsp. [85] badali w tej populacji zwi¹zek polimorfizmów

genów uk³adu serotoninowego (gen TPH1: intron 7A779C

i A218C i gen koduj¹cy receptor 5-HT1A) z tendencj¹ do

podejmowania zamachów samobójczych. Nie stwierdzili

oni istotnych ró¿nic w czêstoci wystêpowania poszcze-

gólnych alleli tych genów u ofiar samobójstw dokonanych

i w grupie kontrolnej, a tak¿e ró¿nic w dystrybucji alleli

wymienionych polimorfizmów w populacji mieszkañców

prefektury Akita i pozosta³ych regionów kraju.

GENY RECEPTORÓW SEROTONINOWYCH

Badania okrelaj¹ce rolê receptorów serotoninowych

w patogenezie zachowañ samobójczych s¹ zdecydowanie

mniej liczne i w zasadzie znajduj¹ siê dopiero w fazie

wstêpnej. Najczêciej dotycz¹ one receptorów: 5-HT1A,

5-HT2A i 5-HT1B. Zwi¹zek polimorfizmu w obrêbie genu

5-HT2A z samobójstwami i chorob¹ afektywn¹ jednobie-

gunow¹ potwierdzi³y wyniki badañ prowadzonych przez

Du i wsp. [70]. Tsai i wsp. [71] stwierdzili brak zwi¹zku

pomiêdzy polimorfizmem A161T genu 5-HT1B z predys-

pozycj¹ do zachowañ samobójczych. Negatywne wyniki

uzyskali tak¿e Khait i wsp. [72], którzy badali polimorfizm

C102T genu 5-HT2A. Badania dotycz¹ce zwi¹zku genu

5-HT1B z zachowaniami samobójczymi w zdecydowanej

wiêkszoci równie¿ zakoñczone by³y uzyskaniem negatyw-

nych wyników.

GEN MONOAMINOOKSYDAZY TYPU A

W dostêpnych doniesieniach niewiele jest danych po-

twierdzaj¹cych zwi¹zek polimorfizmów genu koduj¹cego

monoaminooksydazê typu A (MAO A) z zachowaniami sa-

mobójczymi, jednak¿e rola jak¹ odgrywa ten enzym w me-

tabolizmie monoamin wskazuje na mo¿liwoæ jego udzia³u

w etiologii samobójstw. Courtet i wsp. [73] stwierdzili zale¿-

noæ pomiêdzy polimorfizmem w rejonie promotorowym

genu MAO A i predyspozycj¹ do podejmowania impulsyw-

nych zachowañ samobójczych.

OMÓWIENIE

Etiologia zaburzeñ psychicznych, w tym tak¿e zacho-

wañ samobójczych, jest z³o¿ona. Najprawdopodobniej za-

le¿y od wzajemnych interakcji wielu czynników zarówno

natury genetycznej (wp³ywy ró¿nych genów o niewielkich

efektach dzia³ania, które siê sumuj¹ i kumuluj¹), jak i ro-

dowiskowej (np. traumatyczne wydarzenia ¿yciowe, sytua-

cja rodzinna, wykorzystywanie seksualne w dzieciñstwie).

Jest to tzw. wieloczynnikowy model dziedziczenia. Mo¿na

za³o¿yæ, ¿e genetycznie warunkowana sk³onnoæ do zacho-

wañ samobójczych ujawnia siê dopiero wtedy, gdy zostanie

przekroczony próg tej podatnoci (indywidualny dla ka¿dej

jednostki) na skutek dzia³ania czynników rodowiskowych.

Wiele czynników ryzyka podejmowania zachowañ samo-

bójczych zosta³o ju¿ okrelonych (np. próby samobójcze

GENY ZWI¥ZANE Z NEUROGENEZ¥

Zachodzi zwi¹zek pomiêdzy uk³adem serotoninowym

i neurogenez¹ [74]. Przewlek³e przyjmowanie selektyw-

nych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny stymu-

luje neurogenezê [75]. Neurogenezê pobudza tak¿e poda-

wanie litu [76], którego dzia³anie zmniejszaj¹ce ryzyko

podejmowania prób samobójczych jest od dawna znane

[77]. Klozapina zalecana w leczeniu pacjentów psychotycz-

nych z wyranymi tendencjami samobójczymi równie¿ sty-

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: