Onkologia skóry. 06-02-2012
Genetyczne uwarunkowania nowotworów skóry.
Rola ko faktorów w rozwoju nowotworów skory.
Epidemiologia nowotworów skóry.
Czynniki ryzyka rozwoju nowotworów skóry
· Ekspozycja na czynniki kancerogenne
· Mutacje materiału genetycznego w komórkach
· Działanie hormonów
· Czynniki socjalne i psychologiczne
· Związki chemiczne w pokarmach
· Infekcje wirusowe
· Czynniki jatrogenne (immunosupresja)
Patogeneza nowotworów skory
· Kancerogeneza jest procesem wieloczynnikowym i wieloetapowym, w którym zmiany narastają w miarę pogłębiania się niestabilności genomu.
· Do transformacji nowotworowej dochodzi w wyniku powstawania zaburzeń w obrębie czterech klas genów: protoonkogenow, genów supresorowych, kontroluj achy apoptoze oraz regulujących naprawę DNA.
· Proces kancerogenezy w przypadku wszystkich nowotworów skalda się z fazy inicjacji, promocji i progresji.
· Inicjacja, czyli zapoczątkowanie procesu nowotworowego, jest wynikiem zadziałania czynników mutagennych powodujacych uszkodzenie materiału genetycznego komórki.
· W okresie promocji powstają komórki potomne, zmienione wskutek błędnie odczytanej informacji w DNA macierzystym.
· W okresie progresji dochodzi do selektywnego rozrostu Komorek nowotworowych
· Komórki te charakteryzują się niekontrolowanym wzrostem, zdolnością naciekania tkanek i tworzenia przerzutów.
Wpływ promieniowania UV na rozwój NMSC
· Na podstawie przeprowadzonych obserwacji wynika, ze w rozwoju raków podstawnokomorkowych i w czerniaka znaczenie ma ostra ekspozycja skory na UVR, powodujaca oparzenia, a z kolei w rakach kolczystokomorkowych – dawka kumulacyjna światła
· Absorpcja UVR przez DNA prowadzi do powstania fotoproduktów ( cyklobutylowe dimery pirymidynowe (CPD) oraz (6-4) fotoprodukty), a przy ich nadmiernym nagromadzeniu i braku odpowiednio wydolnych systemów naprawczych może powodować powstawanie mutacji
· Dochodzi wówczas do zaburzenia transkrypcji protoonkogenow zatrzymania procesu cyklu komórkowego oraz zaburzeń szlaku apoptozy.
Podłoże genetyczne NMSC
· Najlepiej poznana mutacja powstająca pod wpływem UVR występuje w genie supreserowym P53
· Produkt tego genu – białko p53 - zaangażowane jest w procesy transkrypcji, regulacji cyklu komórkowego oraz w apoptozę
· Mutacje tę stwierdza się w 90% przypadków SCC oraz w 50% BCC, występuje ona tez w zmianach przednowowtowrowych, np. w rogowaceniu slonecznym bądź chorobie Bowena.
· Uszkodzenia genu p53 stwierdzane w rakach skory, których rozwój mediowany jest działanie UVR są odmienne od występujących w innych nowotworach
· Mutacje tego typu wykazano również w skórze klinicznie pozornie niezmienionej, eksponowanej na UVR, do tej pory nie są jednak znane dawki progowe UVR inicjujące proces skórnej fotokancerogenezy.
· W wielu przypadkach NMSC stwierdza się mutacje protoonkogenu oraz genu supresorowego PATCHED (ang.human homologu of Drosophilia patched gene)
· Zaburzenia aktywności szlaku zależnego od genu PATCHED wykazano w wielu nowotworach, co wskazuje na jego istotną rolę w regulacji procesu proliferacji Komorek.
· Gen PATCHED koduje przezblonkowa glikoproteinę, która jest negatywnym regulatorem wewnątrzkomórkowego szlaku sygnałowego.
Wpływ wirusów onkogennych
· Białko E6 wirusa HPV inaktywuje białko p53 i indukuje jego degradację
· Białko E7 inaktywuje bialko Rb, hamując aktywność genu supresorowego dla nowotworow.
· Inaktywacja TP53 i Rb powoduje niestabilność chromosomalną, łamliwość i utratę chromosomów, promując progresję nowotworu.
Uwaza się ,ze choroba spowodowana jest wirusem HPV (typy 5,8 i 14) u osob o określonej predyspozycji genetycznej, polegającej na mutacji w obrebie jednego z dwoch sasiadujacych genów na chromosomie 17 – EVER 1 lub EVER2 . wykwity w EV mają charakter płaskich grudek, plam rumieniowych lub przebarwień, nastepują zwykle w dzieciństwie, utrzymują się i nsilajaca przez całe Zycie. Dotycza najczęściej czola, grzbietów rąk, przedramion i podudzi, stopniowo się uogólniają. Włosy, błonyc sluzowe i paznokcie pozostaja nie zajete. Zmiany skorne w EV stanowią punkt wyjscia raków skóry.
Wykazano związek choroby z infekcja wirusem brodawczaka ludzkiego: przede wszystkich typem HPV-16, rzadziej HPV-33 i HPV-34. Choroba objawia się zmianiami grudkowymi, wieloogniskowymi. Grudki są płasko-wynisle, kilkumilimetrowej średnicy, rózowe lub o lekko brunatnym odcieniu, o gładkiej powierzchni. Niekiedy zlewaja się. Zlokalizowane SA u mężczyzn głownie na żołędziu, u kobiet na wargach sromowych mniejszych i wiekszych, w faldach pachwinowych i w okolicy odbytu.
Nieczerniakowe raki skóry.
· Stanowią ponad 1/3 rakow w USA. Częstość (NMSCs) >600 000 przypadkow rocznie. 500 000 przypadkow to rak podstawnokomorkowy.
· Stosunek częstości BCC do SCC wynosi 4:1.2
· Częstość NMSC (BCC i SCC) jest 18-20 razy krotnie wieksza niż czerniaka
· W Australii częstość NMSC to 1-2% rocznie ( 1000-2000 przypadkow na 100 000 rocznie )
· Ryzyko zyciowe rozwoju BCC oceniane jest na 28-33%, dla SCC na 7-11%
· Częstość NMSC ulega is szybkiemu wzrostowi w białych populacjach Europy, USA, kanady i Australii
· Przeciętny wzrost częstości wystepowania NMSC to 3-8% rocznie od 60tych lat .
Czynniki wpływające na wzrost częstości wystepowania NMSC:
· Wzrost ekspozycji na UV
· Zmiana stylu ubierania się
· Wzrost długości zycia
· Zmniejszenie grubości warstwy ozonowej
· Częstość NMSC w białych populacjach wzrasta proporcjonalnie do odległości od rownika ( częstość SCC zwieksza się dwukrotnie co 8-10 stopni szerokości geograficznej)
· Częstość NMSC jest wieka u osob poddawanych intensywnej kumulacyjnej ekspozycji na UV
· Wzrost częstości BCC wraz z wiekiem powyżej 75 roku zycia jest około 5x wieksza niż u osob w wieku 50-55 lat, a SCC około 35 razy wieksza
· Ustalono ze dodatkowa ekspozycja na UV w ciagu calego zycia wynikajaca z 2% spadku grubości warstwy ozonowej spowoduje 6-12% wzrost częstości wystepowania nmsc
· 10% redukcja gruboci warstwy ozonowej powoduje 20% wzrost intensywności promienia UV …
Rozwój NMSC a promieniowanie słoneczne:
· Przewlekła ekspozycja jest najważniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju NMSC
· 80% MSC rozwija się w okolicach ciala eksponowanych z duza częstością na UV ( głowa ,szyjan, grzbiety rąk, nos)
· Najbardziej typową lokalizacja na NMSC są wargi, okolice oczodołow, fałdy nosowo-wargowe, małżowiny uczne, nos i policzki.
Czynniki ryzyka:
· Populacja osob białych
· Niebieskie oczy
· Jasny kolor skóry ( fototyp I i II)
· Rude i blond wlosy
· Rzadkie wystepowanie NMSC w populacji osob czarnych, azjatow i hiszpanow.
Wieksza częstość NMSC u osob rasy czarnej z bielactwem. U osob rasy czarnej SCC występuje głownie w okolicach nieeksponowanych na UV, brak wzrostu ryzyka w zależności od intensywności ekspozycji na UV. SCC u rasy czarnej poprzedzony przewlekłym stanem zapalnym skory. Wystepujje w bliznach pooparzeniowych i owrzodzeniach.
Wpływ promieniowania jonizującego: okres latencji 20lat, liczne niefrakcjonowane dawki promieniowania >2Gy są bardziej niebezpieczne niż pojedyncze dawki o duzej intensywności. Ryzyko wieksze u osob narazonych na promieniowanie jonizujące przed 40r.ż.
Choroby ziarniniakowi – definicja
Wystepowanie kolejnych NMSC u osoby z rozpoznanym rakiem skory:
· Największe ryzyko w ciagu 1 roku od rozpoznania
· W jendym z badan 52% osob, u których rozpoznano NMSCs w ciagu kolejnych 5 latach wystąpiły nowotwory
· Najczęściej występujący nowotwor złośliwy u ludzi. Coroczny wzrost zapadalności o 3-8%. Ryzyko rozwoju zyciowe wśród osob rasy białej w Europie -33%. Szczyt zapadalności 6-8dekada zycia.
Rak podstawnokomorkowy – etiologia
· Promieniowanie UV, glownie UVB. Tworzenie w DNA dimerów cyklobutano-pirymidynowych i pirymidynowych-pirymidynowych fotoproduktów. Zmiana C na T oraz CC na TT. Sztuczne źródla światła – solaria, fototerapia i fotochemio terapia ( okres latencji 15 lat). Promieniowanie jonizujące.
Czynniki genetyczne:
· Mutacje linii zarodkowych genu PTCH zlokalizowanego na chromosomie 9p22.3 ( zespol nablonniakow znamionowych podstawnokomorkowych)
· Polimorfizm genetyczny pojedynczego nukleotydu w genach koduj achy receptor dla melanokotyny-1, PTh. Transferazę glut anionu S oraz cytochrom P450
· Czynniki karcinogenne
· Spozywanie lub ekspozycja na związki arsenu – często BCC towrzzyszą...
KasiekJay