Białko natywne - "prekursor" patogennego prionu?
Białko natywne (PrPc) morfologicznie i czynnościowo związane jest z membraną komórki nerwowej. Odpowiedzialne jest m.in. za mechanizmy transportu w obrębie membrany oraz odpowiednie "ułożenie" enzymów degradujących prekursorowe białko amyloidu (APP). Budowa PrPc człowieka jest dobrze poznana. Łańcuch peptydowy składa się z 254 aminokwasów, jest ono wyposażone w dwie cząsteczki oligocukrów w obrębie pętli utworzonej przy udziale mostka dwusiarczkowego /4/. Do reszty seryny zostaje przyłączona cząsteczka glikozylo-fosfatydyloinozytolu, służącego do zakotwiczenia PrPc w błonie komórkowej, w której znajduje się dla tej cząsteczki specyficzny receptor. Bardzo zbliżoną do PrPc budowę posiada chorobotwórczy prion; różni się jednak od niego opornością na proteazę i wysokie temperatury oraz szereg związków chemicznych /5/. Uważa się, iż w wyniku zakażenia dochodzi do kontaktu prionu z PrPc. W wyniku tego spotkania, białko natywne ulega stopniowemu przekształceniu w patologiczne białko prionu. W pierwszym rzędzie traci swoje właściwości transportowe, co manifestuje się m.in. tym, iż przestaje być syntetyzowana sekretaza degradująca APP a funkcje jej przejmują lizosomalne proteazy, które jednak nie są w stanie całkowicie rozłożyć tego białka. Dochodzi do zwyrodnienia amyloidowego i śmierci komórek nerwowych /1,4/. Sam proces przekształcenia PrPc w patologiczny prion (np. PrPCJDv) jest różnie interpretowany. Nie stwierdzono, mimo bardzo dokładnych badań, udziału w tym procesie informacji zakodowanej w DNA. Przyjmuje się najczęściej, iż w wyniku kontaktu z prionem PrPc dochodzi do zmiany konformacji stereochemicznej tej drugiej cząsteczki, która nabiera właściwości chorobotwórczych. Powstają kolejno: przejściowy dimer (PrPc + prion), dwie cząsteczki prionu tworzące homodimer (w wyniku konformacji PrPc), 2 zakaźne cząsteczki prionu (w rezultacie rozpadu homodimeru).
Na rolę białka natywnego w powstawaniu zakażenia człowieka, wywoływanego przez priony BSE, mogą wskazywać rezultaty następującego doświadczenia. Homogenem tkanki mózgu, pochodzącej od krowy padłej na encefalopatię gąbczastą, zainfekowano grupę myszy laboratoryjnych. Były to myszy transgeniczne, u których na drodze manipulacji genetycznych uzyskano właściwości wytwarzania ludzkiego białka natywnego (PrPc). Nie syntetyzowały one natomiast natywnego białka, specyficznego dla swojego gatunku. Odnotowano, iż po 602 dniach inkubacji, padło 40% zakażonych myszy. Badając post mortem tkankę mózgową, stwierdzono zmiany typowe dla encefalopatii gąbczastej /12/. Wyniki tego eksperymentu wyjaśniają dodatkowo, dlaczego pewne formy choroby Creutzfeldta-Jakoba (CJDv), mają charakter zakażeń odzwierzęcych.
W próbach terapii encefalopatii gąbczastej testuje się szereg preparatów stabilizujących białko natywne (PrPc) badanego gatunku. Chodzi tutaj w pierwszym rzędzie o takie, które nie pozwalają na "przejście" tego białka /zmianę konformacji stereochemicznej/ pod wpływem inwazyjnego prionu w cząsteczkę patologiczną. Badania takie realizuje m.in. firma Glaxo Wellcome /5/.
agasozynek