Cwiczenie
Dziedziczenie wieloczynnikowe
WIELOCZYNNIKOWO MOGĄ BYĆ UWARUNKOWANE
• cechy charakteryzujące się “zmiennością ciągłą” (wzrost, wagę, inteligencję, większość tak dziedziczonych cech charakteryzuje się rozkładem normalnym w populacji - krzywa Gaussa)
• wady wrodzone (ok. 6% wszystkich chorób uwarunkowanych wieloczynnikowo)
• choroby wieku dojrzałego (ok. 65% wszystkich chorób uwarunkowanych wieloczynnikowo)
w dziedziczeniu wieloczynnikowym występuje pojęcie “wrażliwości
osobniczej” na wystąpienie określonej cechy, ujawnia się ona
fenotypowo, gdy zostanie przekroczony “próg” dla jej ujawnienia się
(dziedziczenie wieloczynnikowe, progowe)
OPIS PRZYPADKU
Opis przypadku 1: 25-letnia Anna zgłosiła się do swojego ginekologa w 20 tygodniu ciąży celem rutynowego badania USG. Jest to jej pierwsza ciąża, a dotychczasowe badania USG i przebieg ciąży były prawidłowe. Podczas badania usg uwidoczniono rozszczep 4-5 łuków trzonów kręgów lędźwiowych oraz twór guzowaty w tej okolicy. Postawiono podejrzenie wady cewy nerwowej.
Pacjentka została skierowana do ginekologicznego ośrodka referencyjnego III stopnia celem potwierdzenia rozpoznania przy pomocy wysokorozdzielczego USG oraz do poradni genetycznej. Pacjentka stosowała preparat wielowitaminowy z kwasem foliowym w dawce 1 mg w tabletce od 6 tygodnia ciąży (1 tabletka dziennie preparatu Materna). Szczegółowo zebrany wywiad rodzinny był nieobciążony. Kolejne badanie usg płodu wykonane w 24 tygodniu ciąży wykazało poszerzenie komór bocznych mózgu. Poród został zaplanowany na 38 tydzień ciąży poprzez cięcie cesarskie.
Po porodzie stwierdzono guz w okolicy lędźwiowo-krzyżowej, wypełniony płynem i przykryty oponą oraz z wynicowaną tkanką nerwową wrośniętą w skórę okolicy lędźwiowej. Ponadto stwierdzono wypadnięty odbyt oraz hipotonię kończyn dolnych i stopy końsko-szpotawe. Dziecko poddano leczeniu operacyjnego zamknięcia przepukliny i przykrycia tkanki nerwowej zdrową skórą w pierwszej dobie życia oraz z powodu nadmiernego powiększenia obwodu głowy (2 cm w pierwszych dwóch tygodni życia) wstawienia zastawki odbarczającej wodogłowie.
Wady cewy nerwowej
częstość występowania 1-3 na 1000 porodów (zróżnicowanie etniczne i geograficzne), przewaga płci żeńskiej
w Polsce rocznie rodzi się około 1000 (800-1200) dzieci z WCN
Dziedziczenie wieloczynnikowe:
geny kodujące enzymy biorące udział w metabolizmie kwasu foliowego i metioniny (zamykanie się cewy nerwowej)
PAX3, the family of this gene; BRCA1, tumor supressor;
PDGFRA (the platelet derived growth factor alpha gene);
5-MTHFR (methylenetetrahydrofolate gene);
MTR (methionine synthase gene)
MTRR (methionine synthase reductase gene),
CBS (cystathionine synthase gene); folate receptor gene
• działanie teratogenne: alkohol; nikotyna; narkotyki, leki: (karbamezapina, kwas walproinowy, niektóre antybiotyki),
• czynniki środowiskowe: niski status społeczny, niedobory żywieniowe i witaminowe (kwas foliowy)
Anencephalia
bezmózgowie jest wadą letalną - płody z bezmózgowiem umierają w okresie przedurodzeniowym, lub w kilka godzin po urodzeniu, około 2/3 wszystkich przypadków są to płody żeńskie
Przepuklina mózgowo-oponowa
Formy łagodne wad dysraficznych
zatoka skórna w okolicy krzyżowej ze znamieniem naczyniowym i plama cafe au lait,
mogą towarzyszyć wadom kręgosłupa i rdzenia kręgowego
Powikłania wad dysraficznych
• Wodogłowie (pociąganie pnia mózgu przez zrośnięty rdzeń i opony ze skórą w trakcie rozwoju - wzrostu płodu)
• niepełnosprawność intelektualna, padaczka - wady dodatkowe, uszkodzenie mózgu w wyniku wodogłowia
• pęcherz neurogenny, porażenie odbytu - uszkodzenie rdzenia kręgowego
• stopy końsko-szpotawe - uszkodzenie rdzenia kręgowego
• uszkodzenie zdolności ruchu (porażenia, niedowłady)
• zaburzenia czucia (bólu, temperatury)
Postępowanie po urodzeniu dziecka z wadą cewy nerwowej
• wywiad rodzinny: pochodzenie probanta (populacja wysokiego ryzyka); inne osoby w rodzinie z tymi samymi zaburzeniami (pamiętać o zgonach dzieci w rodzinie, obumarciach płodu, martwych porodach), infekcje, środowisko pracy matki, używki
• badanie kliniczne:
• czy stwierdzane są cechy sugerujące zespoły dziedziczone monogenowo, chromosomowo, wpływ teratogenny
• ocena morfologiczna wady
• pomiar obwodu głowy
• badanie neurologiczne (ubytki, niedowłady kończyn dolnych)
• badanie dodatkowe:
• Rtg przeglądowe, czaszki, kręgosłupa, usg przezciemieniowe
• TK, NMR, EMG, echo serca, bad.urodynamiczne
• konsultacje specjalisytyczne
Porada genetyczna w wadach cewy nerwowej
OCENA RYZYKA ponownego wystąpienia wady w rodzinie:
1 rodzeństwo z wadą z tej samej grupy - 1 : 25-33; po zażywaniu kwasu foliowego przed kolejna ciążą: 1 : 100
2 rodzeństwa - ok. 1 : 10; 3 rodzeństwa - ok. 1 : 4
1 rodzic z wadą z tej samej grupy - ok. 1 : 25-33
1 krewny II stopnia (wuj, ciotka) - 1 : 70
1 krewny III stopnia - mniej niż 1 : 150
Dziedziczenie wieloczynnikowe ogólne prawidłowości
• ryzyko wystąpienia patologii jest znacznie wyższe dla krewnych I0 osoby chorej niż II0 i dalszych krewnych,
• ryzyko wystąpienia patologii jest wyższe, jeśli choroba wystąpiła u więcej niż jednej osoby w rodzinie
• ryzyko wystąpienia patologii jest tym wyższe, im cięższe są objawy kliniczne u osoby chorej
• jeśli dana wada występuje częściej u określonej płci, to jej pojawienie się u osoby płci przeciwnej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powtórzenia się tej wady
• ryzyko wystąpienia patologii jest wyższe, jeśli rodzice są spokrewnieni
Diagnostyka prenatalna WCN
• ocena poziomu a-fetoproteiny (MSAFP) i gonadotropiny kosmówkowej (b-HCG) w surowicy matki
• wizualizacja ultrasonograficzna płodu
• badania genetyczne
• leczenie prenatalne - CHIRURGIA PŁODU
PROFIKATYKA WCN (Standardy Medyczne, 2004)
Inne wady powodowane przez dzialanie poligenetyczne i środowiskowe
• Rozszczep wargi i podniebienia
· wrodzone wady serca
· Pylorostenoza, oprzerostowe zwężenia odźwienrika
· choroba Hirschsprunga
· stopa końsko-szpotawa
CLEFT LIP AND PALATE (CL & CP)
• Wady izolowane rozszczepu wargi/podniebienia występują częściej u płci męskiej (60-80% wszystkich wad)
• częstość występowania jest różna w zależności od nacji:
około 1,7 per 1000 u japończyków
1,0 per 1000 u rasy Kaukaskiej (0,1 %)
0,4 per 1000 u Czarnych Amerykanów
• CL/CP są wadami heterogennymi: uwarunkowane dziedziczeniem monogenowym, chromosomowym (trisomia 13), wpływem czynników teratogennych (embriopatia różyczkowa, thalidomid, leki p/padaczkowe), dziedziczenie wieloczynnikowe
Porada genetyczna w wadach rozszczepowym wargi/podniebienia
• Ryzyko powtórzenia się wady u kolejnego potomstwa
CL with/or without CP isolated CL
one sibling is affected 4,4 % 2,5 %
one parent is affected 3,2 % 6,8 %
one parent and one sibling 15,8 % 14,9 %
Przerostowe zwężenie odźwiernika (pyloric stenosis)
• Hipertrofia i hiperplazja mięśni gładkich odźwiernika
• częstość występowania jest x5 większa u płci męskiej niż u żeńskiej, u ` 5:1000, u a 1:1000 urodzeń
sons of male patients - 1 in 18
daughters of male patients - 1 in 42
sons of female patients - 1 in 5
daughters of female patients - 1 in 14
Choroba Hirschsprung (cH)
• Częstośc występowania 1 per 5000 żywych urodzeń,
• brak komórek zwojowych w splotach mięśniowych i podśluzowych ściany jelita grubego.
• Heterogenność genetyczna: wpływ czynników środowiskowych oraz uszkodzenia wielu genów: RET, EDNRB, GDNF, EDN3, SOX10, NTN3, ECE1
Porada genetyczna w chorobie Hirschsprung (cH)
• Ryzyko wystąpienia wady u rodzeństwa - 3-4%, około 200 razy większe niż w populacji ogólnej
• u chłopców wada występuje częściej niż u dziewczyn (4:1)
• ryzyko powtórzenia się cH w rodzinie jest wyższe dla krewnych dzieci, których płeć jest rzadziej dotknięta chorobą (osoby te muszą mieć większe predyspozycje, żeby choroba się ujawniła, tak więc i krewni mają wyższe ryzyko wystąpienia danej choroby). Częstość występowania tej wady jest wyższa u osób spokrewnionych z chorującymi dziewczętami niż chorującymi chłopcami.
• ryzyko powtórzenia się choroby u krewnych jest wyższe w przypadku cięższego przebiegu choroby (osoby takie muszą mieć większe predyspozycje, aby choroba się u nich ujawniła w cięższej postaci).
TERATOLOGIA
• wszystkie organizmy żywe są w sposób ciągły i nieunikniony narażone na działanie czynników mutagennych
• czynniki mutagenne indukują zmiany w genomie, które można obserwować na wszystkich poziomach jego organizacji: chromosomów, genów i nukleotydów. Teoretyczna częstość samoistnych mutacji wynosi dla jednej generacji komórek około 10-7 mutacji na gen.
• większość uszkodzeń DNA zostaje usunięta za pomocą systemów reparacyjnych komórek. Jeśli uszkodzenie DNA nie zostanie usunięte, zmiana genetyczna może zostać utrwalona w postaci mutacji
• czynniki teratogenne - czynniki uszkadzające rozwijający się zarodek lub płód i tym samym prowadzące do wystąpienia wad rozwojowych. W konsekwencji może dojść do urodzenia dziecka z wadami wrodzonymi, poronienia lub obumarcia płodu
Efekt kliniczny większości teratogenów
• genopatia - czynnik mutagenny zadziała na komórki rozrodcze przed zapłodnieniem prowadząc do powstania mutacji,
• blastopatia - uszkodzenia zapłodnionej komórki jajowej do 14 dnia po zapłodnieniu, pluripotencjalne komórki zarodka, (efekt “wszystko albo nic”)
• embriopatia –zadziałanie czynnika uszkadzającego w okresie między 14 a 60 dniem od zapłodnienia, organogeneza, w tym okresie rozwijający się płód jest najbardziej wrażliwy na działanie teratogenne (infekcje, leki. promienie rtg, zaburzenia chromosomalne)
• fetopatia – działanie czynników po 60 dniu od zapłodnienia, najintensywniejsze procesy rozwojowe w OUN - śmierć płodu lub powstanie zaburzeń funkcjonalnych - upośledzeniem wzrastania płodu lub dysfunkcją OUN (kiła, toksoplazmoza, gruźlica, listerioza, cukrzyca, niezgodność grup krwi oraz czynnika Rh)
Czynniki teratogenne
I Czynniki biologiczne : wirusy, bakterie, grzyby, pierwotniaki
II Czynniki chemiczne : metabolity tkankowe, leki
hormony
niedobory żywnościowe
niektóre hipo i awitaminozy
hiperwitaminozy
niedobór mikroelementów
różne związki chemiczne, używki
III Czynniki fizyczne : promienie jonizujące
hipoksja
czynniki termiczne i mechaniczne
Dziecko płci żeńskiej urodzone przedwcześnie w 36 tygodniu ciąży w stanie dość dobrym (8pkt wg skali Apgar) z masą ciała 2100g, bezpośrednio po urodzeniu poddano badaniu lekarskiemu. U dziecka stwierdzono obniżone napięcie mięśniowe, cechy dysmorficzne twarzy (szerokie rozstawienie gałek ocznych), ponadto niedorozwój kończyn górnych w postaci skrócenia kości przedramienia.
W kolejnych dniach u dziecka stwierdzono powiększoną wątrobę, przedłużającą się żółtaczkę, w morfologii krwi obwodowej obniżenie liczby erytrocytów, leukocytów i płytek krwi, ponadto szmer nad sercem (w badaniu usg wykazano strukturalną wadę serca pod postacią ubytku ...
karola.lenarczyk