rodzina bialek rho i ich rola w cytoszkielecie kom.pdf

Postepy Hig Med Dosw. (online), 2008; 62: 110-117

e-ISSN 1732-2693

www. phmd .pl

Review

Rodzina białek Rho i ich rola w cytoszkielecie komórki

Received:

2007.11.19

Accepted:

2008.02.19

Published:

2008.03.10

The Rho protein family and its role in the cellular

cytoskeleton

Jakub Marcin Nowak, Alina Grzanka, Agnieszka Żuryń, Aleksandra Stępień

Katedra i Zakład Histologii i Embriologii, UMK w Toruniu – Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy

Streszczenie

Białka z rodziny Rho (RhoA, Rac1, Cdc42) działają na zasadzie molekularnych przełączników, re-

gulują wiele procesów komórkowych. Zaangażowane są m.in. w migrację komórek, kontrolę cy-

klu komórkowego, procesy apoptozy i regulację transkrypcji genów. Białka Rho są aktywne przede

wszystkim w cytoszkielecie komórki, biorąc udział w reorganizacji mikroﬁ lamentów aktynowych

oraz mikrotubul. W ciągu ostatnich lat dokonał się znaczący postęp w zrozumieniu biochemicznej

i genetycznej natury wielu procesów, w które są zaangażowane białka Rho. Pozostaje jednak wiele

niewiadomych oraz wymagających potwierdzenia hipotez. Jednocześnie pojawiają się coraz nowsze

i bardziej precyzyjne wyniki badań, pozwalające na zrozumienie procesów kontrolowanych przez

białka Rho. Sugerowane jest między innymi zastosowanie ich w terapii pewnych schorzeń.

Celem niniejszej pracy jest próba scharakteryzowania znaczenia rodziny białek Rho w cytosz-

kielecie komórki.

Słowa kluczowe:

białka Rho • cytoszkielet • aktyna

Summary

Proteins of the Rho protein family (RhoA, Rac1, Cdc42) work as molecular switches in the regu-

lation of many cellular processes. They are involved in cell migration, cell-cycle control, apopto-

sis, and the regulation of gene transcription. Rho proteins show their activity mainly in the cell’s

cytoskeleton by taking part in the reorganization of microﬁ laments and microtubules. In recent

years, signiﬁ cant progress has been made in understanding the biochemical and genetic nature

of many processes controlled by Rho proteins. Although there are still seveal unknowns and hy-

pothesizes which require conﬁ rmation, newer and more precise experimental results allow us to

better understand these processes. It has also been suggested to use Rho family proteins in the

therapy of some diseases. The purpose of this study was to characterize the signiﬁ cance of Rho

processes in the cellular cytoskeleton.

Key words:

Rho proteins • cytoskeleton • actin

Full-text PDF:

http://www.phmd.pl/pub/phmd/vol_62/11550.pdf

Word count:

3535

Tables:

Figures:

References:

110

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

Nowak J.M. i wsp. – Rodzina białek Rho i ich rola w cytoszkielecie komórki

Adres autora:

dr Agnieszka Żuryń, Katedra i Zakład Histologii i Embriologii, Collegium Medicum UMK, ul. Karłowicza 24,

85-094 Bydgoszcz; e-mail: azuryn@cm.umk.pl

Wykaz skrótów:

ABP – białka wiążące się z aktyną (actin binding proteins); ARP2/3 – białko spokrewnione z aktyną

2/3 (actin related protein 2/3); ATP – adenozyno 5’ trifosforan (adenosine 5’-triphosphate); ATP-

aza – adenozyno 5’ trifosfataza (adenosine 5’-triphosphatase); DFF – czynnik fragmentacji DNA

(DNA fragmentation factor); DH – domena DH odpowiedzialna za wymianę nukletydów w białkach

GEF (1-Db1 homology); DRF – por. mDIA (diaphanous-related formins); EGF – czynnik wzrostu

naskórka (epidermal growth factor); ERM – spokrewnione białka: ezryna, radaksyna i moezyna

umocowujące mikroﬁ lamenty do błony plazmatycznej, np. w mikrokosmkach (ezrin, radexin,

moesin); FAK – kinaza FAK (focal adhesion kinase); GAP – białko indukujące aktywność GTP-azy

małych białek G (GTPase accelerating protein); GDI – GDI wiążą nieaktywne białko Rho i hamują

wymianę GDP na GTP (guanine nucleotide dissociation inhibitors); GDP – guanozyno-5’difosforan

(guanosine-5’diphosphate); GEF – białko zaangażowane w wymianę GDP na GTP, aktywujące

małe białka G (guanine nucleotid exchange factor); GTP – guanozyno-5’trifosforan (guanosine-

5’triphosphate); GTP-aza – guanozyno-5’trifosfataza (guanosine-5’triphosphatase); LIM – białko

LIM (LIM protein); LIMK – kinaza LIM (LIM kinase); LPA – kwas lizofosfatydowy (lysophosphatidic

acid); MAP – białka towarzyszące mikrotubulom (microtubule associated proteins); mDIA – białko

efektorowe małych białek G rodziny Rho (mammalian homologue of Drosophila diaphanous)

(DIA=DRF); Miro – białko rodziny Rho występujące w mitochondrium (mitochondrial Rho);

MLC – lekkie łańcuchy miozyny (myosine light chains); MLCK – kinaza lekkich łańcuchów miozyny

(myosine light chains kinase); MLCP – fosfataza lekkich łańcuchów miozyny (myosine light chains

phosphatase); MAPK – kinaza aktywowana przez mitogen (mitogen activated protein kinase);

PCD – programowana śmierć komórki – apoptoza (programmed cell death); PDGF – czynnik wzrostu

pochodzący z płytek krwi (platelet-derived growth factor); PH – domena białek GEF (pleckstrin

homology); PIP 2 – fosfatydyloinozytylo-4,5-bisfosforan (phosophatidylinositol-4,5-bisphosphate);

Rac – małe białko G z rodziny Rho; Ras – małe białko G kodowane przez protoonkogen ras będący

homologiem wirusowego onkogenu zidentyﬁ kowanego w wirusie mięsaka myszy (rat sarcoma);

Rb – protoonkogenne fosfobiałko jądrowe (105 kDa), uczestniczące w regulacji cyklu komórkowego

(Rb protein, retinoblastoma protein); Rho – białko należące do rodziny małych białek G (Ras

homologous); ROCK – kinaza zależna od Rho (Rho kinase); SCAR/WAVE – białka należące do

rodziny białek WASP (WASP family verprolin homologous protein); SRF – czynniki transkrypcyjne

aktywowane przez mitogeny surowicy (serum response factor); WASP – białka kodowane przez gen

wasp (Wiskott-Aldrich syndrom protein).

R ODZINA BIAŁEK R HO

tur jest obecność tzw. domeny Rho, która jest umiejsco-

wiona pomiędzy piątym łańcuchem b a czwartą helisą

a. Dzięki takiej budowie możliwe jest odróżnienie bia-

łek rodziny Rho od innych małych białek G. Większość

Rho jest stosunkowo małymi białkami (190–250 reszt

aminokwasowych) i składa się głównie z domeny GTP-

azowej oraz krótkich elementów terminalnych na C-koń-

cu i N-końcu [37]. Zidentyﬁ kowano ponadto kilka niety-

powych białek należących do tej rodziny zawierających

dodatkowe domeny, które mogą mieć długość ponad 700

aminokwasów. Domeny GTP-azowe białek rodziny Rho

wykazują homologię sekwencji aminokwasowej w 40–

95%. Każde białko należące do tej rodziny ma sekwen-

cję, dzięki której jest w stanie związać GTP lub GDP

[37]. Białka te występują w dwóch postaciach: pierwsza

związana z GTP – aktywna i druga nieaktywna wiążą-

ca GDP, działają na zasadzie molekularnych przełącz-

ników (ryc. 2).

Białka Rho (Ras homologous) należą do nadrodziny ma-

łych białek G (białka Ras), które są monomerami o masie

cząsteczkowej 20–30 kDa. Rho wiążą nukleotyd guanino-

wy (GTP lub GDP) [10,29].

Gen Rho odkryli w 1985 r. badacze pracujący nad glonem

morskim Aplasi . Na podstawie sekwencji genu Rho wyizo-

lowanego z Aplasi wyodrębniono trzy blisko spokrewnione

geny ssacze, nazwane RhoA, RhoB oraz RhoC. Białko Rac

natomiast, również należące do grupy białek Rho, zostało

po raz pierwszy zidentyﬁ kowane jako substrat transferazy

C3 [29]. Był to zaledwie początek wielu odkryć związa-

nych z tą rodziną białek. Dotąd zidentyﬁ kowano ponad 100

różnych białek, należących do nadrodziny Ras, do których

zaliczane są białka Rho. Rodzinę białek Rho podzielono

na sześć podrodzin (ryc.1) uwzględniając zarówno podo-

bieństwo w budowie, jak i pełnioną funkcję [4].

W postaci związanej z GTP są w stanie oddziaływać

z efektorami lub cząsteczkami docelowymi zapoczątko-

wując łańcuch kolejnych reakcji [19,24,29,37]. Przejście

w stan aktywny wymaga udziału dodatkowych białek re-

Przynależność do rodziny białek Rho jest uwarunko-

wana obecnością domen GTP-azowych typowych dla

tej rodziny białek. Cechą charakterystyczną tych struk-

111

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

Postepy Hig Med Dosw (online), 2008; tom 62: 110-117

Ryc. 1. Białka rodziny Rho z podziałem na sześć głównych grup: Rho-A

spokrewnione, Rac-spokrewnione, Cdc42-spokrewnione, białka

Rnd, białka RhoBTB oraz białka Miro

gulatorowych. Białka regulujące aktywność GTP-az, do

których zalicza się: GDI, GEF, GAP, odgrywają główną

rolę w przekazywaniu sygnałów wewnątrzkomórkowych,

pośredniczą w aktywowaniu czynników biorących udział

w rearanżacji cytoszkieletu aktynowego oraz aktywują

oksydazę NADPH u fagocytów [24,29]. Białka GEF za-

wierają dwie charakterystyczne domeny: DH (1-Db1 ho-

mology), odpowiedzialną za wymianę nukleotydów oraz

domenę PH (pleckstrin homology), dzięki której białka te

mogą się wiązać z fosfolipidami, np. błony cytoplazma-

tycznej [12,17]. Za swoistość szlaków sygnałowych zwią-

zanych z białkami Rho są odpowiedzialne właśnie białka

regulatorowe GEF, które oprócz tego, że są odpowiedzial-

ne za aktywację białek rodziny małych GTP-az, wyzna-

czają również konkretną drogę przekazywania informacji

przez białka Rho [17,20].

Ryc. 2. Regulacja cyklu GTP-az Rho. Przejście z postaci nieaktywnej Rho-

GDP w postać aktywną Rho-GTP wymaga białek regulatorowych

GDI, GAP i GEF. GDI wiążą nieaktywne białko Rho i hamują wymianę

GDP na GTP. GAP – białko indukujące aktywność GTP-azy małych

białek G GEF – białko zaangażowane w wymianę GDP na GTP,

aktywujące małe białka G (wg [8] zmody kowano)

Fleminga i wsp. [13] dowiodły, że odpowiedzialnymi za

te procesy mogą być czynniki pozakomórkowe, takie jak

kwas LPA, który stymuluje transport i wiązanie białek do

błony cytoplazmatycznej.

Koniec karboksylowy większości białek należących do

podrodziny małych białek G ulega potranslacyjnej mody-

ﬁ kacji. Różnice w sekwencji C-końca oraz przemiany po-

translacyjne wpływają na umiejscowienie białka wewnątrz

komórki, determinując wiązanie z błoną, co istotnie wpły-

wa na funkcję, jaką pełnią [37].

Lokalizacja podrodziny małych białek G jest bardzo istot-

na, ponieważ umiejscowienie zwykle wiąże się z określoną

funkcją białka. Rodzina białek Rho bierze udział w wielu

różnorodnych procesach komórkowych, takich jak: orga-

nizacja cytoszkieletu, adhezja komórek, ich ruchliwość,

egzocytoza czy transkrypcja. Bardzo istotne okazało się

zbadanie dokładnej lokalizacji białek Rho w komórce pod-

czas jej zmian morfologicznych oraz podczas odpowiedzi

komórkowej na czynniki zewnętrzne. Yonemura i wsp.

[39] wykazali obecność białek RhoA zarówno w błonie

cytoplazmatycznej, jak i w samej cytoplazmie, a obser-

wowano komórki epitelialne oraz ﬁ broblastyczne. Białka

Rho gromadziły się w cytoplazmie, głównie w okolicach

formujących się włókien naprężeniowych, ogniskach ad-

hezyjnych oraz w bruździe podziałowej, a także w mi-

krowypustkach komórkowych. Udowodniono również,

że Rho potraﬁ ą przemieszczać się i gromadzić w odpo-

wiedzi na charakterystyczne czynniki stymulujące (lowo-

statyna – LPA) [39]. Na poziomie tkankowym zaobser-

wowano dużą liczbę tych molekularnych przełączników

w komórkach mezotelialnych oraz nabłonka wielowar-

stwowego języka, w rzęskach komórek epitelialnych tcha-

wicy, w nabłonku pęcherza moczowego, a także w wielu

innych tkankach [13].

Białka homologiczne do Rho czy Rac zidentyﬁ kowano

u wszystkich organizmów eukariotycznych. Nie stwierdzo-

no natomiast ich występowania u Procaryota [29].

Białka te, mimo że nie pełnią funkcji strukturalnych, czę-

sto są umiejscowione w kilku różnych obszarach komór-

ki. Mogą być również równomiernie rozprowadzone w cy-

toplazmie, a także wiązać się z błoną cytoplazmatyczną.

Za przemieszczanie się, wiązanie i dysocjację białek Rho

odpowiada swoista sekwencja końca karboksylowego tego

białka, która podlega potranslacyjnej modyﬁ kacji z udzia-

łem lipidów. RhoGDI, jeden z czynników regulujących ak-

tywność białka Rho, wiąże się z C-końcem białka, rozpo-

znając lipid znajdujący się na końcu karboksylowym, co

w konsekwencji powoduje jego oddysocjowanie od błony

cytoplazmatycznej i jednoczesne zahamowanie wymia-

ny GDP-GTP. Ostatecznie białko Rho przyjmuje postać

nieaktywną, wiążącą GDP i umiejscawia się w cytopla-

zmie [39]. Badania biochemiczne przeprowadzone przez

112

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

Nowak J.M. i wsp. – Rodzina białek Rho i ich rola w cytoszkielecie komórki

F UNKCJA BIOLOGICZNA

niach wykazali, że aktywacja poszczególnych białek tej

rodziny prowadzi do formowania struktur zbudowanych

z aktyny. Aktywacja Cdc42 stanowi sygnał do formowa-

nia ﬁ lopodiów, Rac1 reguluje powstawanie lamellipodiów,

RhoA natomiast wpływa na formowanie włókien naprę-

żeniowych oraz ognisk kontaktowych [18,33,35]. Białko

Cdc42 bierze udział w odbieraniu sygnałów z przestrze-

ni międzykomórkowej, stymulując wydłużanie ﬁ lopodiów

oraz wpływa na ustalenie polarności komórki podczas ukie-

runkowanej migracji. Wydłużanie lamellipodiów przez po-

limeryzację aktyny przy krawędzi wiodącej komórki jest

kontrolowane przez GTP-azę Rho – Rac1 [6,11]. Kolejne

białko rodziny małych białek G, RhoA, stymuluje poli-

meryzację aktyny przez aktywację białek Dia (zwanych

również DRFs - diaphanous-releted formins), które sty-

mulują dodawanie monomerów aktyny do końca (+) plus

ﬁ lamentu. DRF współdziałają razem z kinazami ROCK,

co prowadzi ostatecznie do powstania włókien napręże-

niowych [15,38].

Białka Rho są zaangażowane w regulację różnych funkcji

komórkowych. Zaobserwowano, że odgrywają one ogrom-

ną rolę w wielu procesach komórkowych, takich jak: mi-

gracja komórek, regulacja transkrypcji czy transport pęche-

rzykowy. Dlaczego biorą one udział w tak wielu różnych

procesach? Otóż białka te mają zdolność współdziałania

z wieloma efektorami [11,20,29].

Odkryto, że te małe GTP-azy odgrywają również ważną rolę

w procesie regulacji programowanej śmierci komórki (PCD)

[4]. Rho zostało również scharakteryzowane jako regulator

organizacji cytoszkieletu aktynowego. Badania dowiodły, że

Rho stymuluje oraz reguluje formowanie włókien napręże-

niowych zbudowanych z aktyny, jest mediatorem uczestni-

czącym w reorganizacji struktur aktynowych, m.in. w komór-

kach nerwowych. Pełni ponadto rolę w regulacji ruchliwości

komórek np. neutroﬁ li. Działanie Rho polega m.in. na re-

gulacji fosforylacji lekkiego łańcucha miozyny [31]. Białko

Rac1 promuje reorganizację aktyny w struktury zwane la-

mellipodiami, które są formowane na brzegu wiodącym ko-

mórki w pierwszym etapie jej ruchu [11,30]. Inne białko na-

leżące do tej rodziny – RhoA, wpływa na formowanie ognisk

adhezji, co promuje przyczepianie się komórek do podłoża.

Białko RhoE natomiast powoduje destabilizację tych struk-

tur, a w konsekwencji zaokrąglenie komórki [30]. Zmiany

dynamiki cytoszkieletu regulowane przez GTP-azy Rho wią-

żą się z transportem wewnątrzkomórkowym, powstawaniem

połączeń międzykomórkowych, cytokinezą oraz wpływają na

polarność komórki. Dynamiczne rearanżacje cytoszkieletu

powodowane aktywnością białek Rho wpływają na kształt

komórki, kontakt między komórkami oraz między komór-

kami i macierzą zewnątrzkomórkową. Odzwierciedleniem

tego jest wpływ na inwazyjność oraz zdolność komórek no-

wotworowych do metastazy [5,30].

Współdziałanie ROCK z DRF odgrywa główną rolę w re-

gulacji polarności komórki oraz organizacji mikrotubul. Ich

stabilność jest regulowana przez kinazę ROCK, odpowie-

dzialną za fosforylację białek Tau oraz MAP2. Działanie

DRF, polegające na stabilizowaniu oraz koordynowaniu

orientacji mikrotubul, wywołane jest przez miejscową akty-

wację białek Rho z udziałem szlaku integryna/FAK [38].

Małe białka G, głównie białka Ras oraz Rho wzajemnie na

siebie oddziałują. Ras mają zdolność aktywacji Rac (dla-

tego Ras indukuje powstawanie lamellipodiów), Cdc42

wpływają na Rac, które z kolei inicjują działanie Rho.

Oddziaływania między białkami rodzin Rho i Rac wska-

zują, że są one głównymi molekułami, które odbierają sy-

gnały z receptorów powierzchniowych i wpływają na or-

ganizację cytoszkieletu aktynowego [18]. Machesky i Hall

w badaniach nad rolą polimeryzacji aktyny i adhezji dowie-

dli, że Rac indukuje szybkie tworzenie ﬁ lamentów aktyno-

wych w miejsce pofałdowań błony komórkowej, podczas

gdy Rho powoduje montaż włókien naprężeniowych przez

formowanie skupień włókien F-aktyny. Aktywacja zarów-

no Rac jak i Rho prowadzi do formowania kompleksów ad-

hezyjnych, w których powstawaniu pośredniczą integryny.

Łączenie się cząsteczek integryny nie jest wymagane w in-

dukowanym przez Rho tworzeniu skupień aktomiozyno-

wych wiązek ﬁ lamentów oraz przy wiązaniu z pęczkami

aktyny. Jest natomiast konieczne podczas tworzenia włó-

kien naprężeniowych. Białka Rac i Rho wywołują zmiany

cytoszkieletu w dwóch kierunkach. Lamellipodia powstają

niezależnie od tworzenia kompleksów integryn na skutek

miejscowej polimeryzacji aktyny z udziałem białek Rac

w części peryferyjnej komórki. Natomiast włókna naprę-

żeniowe powstałe w następstwie działania białek Rho są

tworzone poprzez zależne od kompleksów integryn formo-

wanie pęczków ﬁ lamentów aktynowych [22].

Kolejną ważną funkcją, jaką pełnią GTP-azy Rho jest re-

gulacja aktywności wielu czynników transkrypcyjnych.

Białka Rac1, RhoA oraz Cdc42 aktywują SRF (serum re-

sponse factor), który przez współdziałanie z innymi czynni-

kami moduluje aktywność SRE (serum response element)

[16]. Białka Rho aktywują także wiele innych czynników

transkrypcyjnych. Ich różnorodność, podlegająca regulacji

przez małe białka G sugeruje, że białka Rho pełnią funk-

cję mediatorów transformacji [30].

Wykazano, że podrodzina małych białek G jest w stanie re-

gulować postęp cyklu komórkowego oraz stymulować proli-

ferację komórek. Aktywne postaci białek Rac1, RhoA oraz

Cdc42 wpływają na postęp fazy G1 cyklu komórkowego po-

przez modulowanie zarówno pozytywnych jak i negatywnych

regulatorów supresora nowotworu Rb, którego zadaniem jest

regulowanie postępu fazy G1. RhoA pełni funkcję antago-

nisty ekspresji dwóch negatywnych regulatorów progresji

fazy G1: cyklinozależnych inhibitorów kinazy p21 CIP1 oraz

p27 KIP1 . Inhibicja p21 CIP1 jest jednym z mechanizmów, dzięki

którym GTP-azy Rho mogą uaktywnić białka Ras, będące

jednostkami stymulującymi wzrost komórki [24,30].

Rodzina białek Rho jest głównym regulatorem organiza-

cji cytoszkieletu. Dzieje się to w wyniku działania GTP-az

Rho na białka efektorowe, takie jak: kinazy Rho-zależne

(ROCK1, ROCK2) i białka mDia (mDia1,2). Aktywacja

mDia z udziałem Rho inicjuje polimeryzację aktyny dzięki

białku wiążącemu aktynę – proﬁ linie. Białko mDia regulu-

je natomiast formowanie i organizację mikrotubul. Kinazy

ROCK1,2 aktywują kinazy LIM1 i LIM2, które powodują

W PŁYW BIAŁEK R HO NA ORGANIZACJĘ CYTOSZKIELETU

Jak dotąd najlepiej poznanymi białkami rodziny Rho są

Cdc42, Rac1 oraz RhoA. Hall i wsp. [15] w swoich bada-

113

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

Postepy Hig Med Dosw (online), 2008; tom 62: 110-117

Tabela 1. Wpływ białek rodziny Rho na organizację cytoszkieletu (wg [3] zmody kowano)

GTP-azy

Występowanie

Działanie na cytoszkielet aktynowy

Rac1

powszechnie

lamellipodia, pofałdowanie błon, ogniska kontaktowe

Rac2

komórki krwiotwórcze

aktywowanie oksydazy NADHP, ogniska kontaktowe

Rac3

serce, łożysko, mózg, trzustka

formowanie ognisk kontaktowych, lamellipodia

RhoG

powszechnie

pofałdowanie błony, lamellipodia

Cdc42

powszechnie

lopodia, dezorganizacja włókien naprężeniowych

TC10

mięśnie szkieletowe, serce, wątroba

dezorganizacja włókien naprężeniowych, tworzenie ognisk kontaktowych

Rnd1 (Rho6)

mózg, wątroba

dezorganizacja włókien naprężeniowych, zniesienie adhezji

Rnd2 (Rho7)

jądra, mózg, wątroba

dezorganizacja włókien naprężeniowych, zniesienie adhezji

dezorganizacja włókien naprężeniowych (komórki MDCK), pofałdowanie błony

(makrofagi)

RhoE (Rnd3)

powszechnie

RhoA

powszechnie

tworzenie ognisk kontaktowych i włókien naprężeniowych

RhoB

powszechnie

włókna naprężeniowe

RhoC

powszechnie

włókna naprężeniowe

RhoH (TTF)

komórki krwiotwórcze

brak wpływu na cytoszkielet aktynowy

powszechnie (niski poziom w mózgu

i komórkach krwiotwórczych)

RhoD (HP1)

pofałdowanie błony, dezorganizacja włókien naprężeniowych, lopodia

Rif

powszechnie

lopodia

Miro-1

powszechnie

brak wpływu na cytoszkielet aktynowy (występuje jedynie w mitochodrium)

Miro-2

powszechnie

brak wpływu na cytoszkielet aktynowy (występuje jedynie w mitochodrium)

RhoBTB-1

powszechnie

umiarkowany wpływ na organizację włókien naprężeniowych

RhoBTB-2

mózg

umiarkowany wpływ na organizację włókien naprężeniowych

fosforylację koﬁ liny – białka odpowiedzialnego m.in. za

depolimeryzację F-aktyny, prowadząc do jej inaktywacji.

Zwiększa to intensywność polimeryzacji ﬁ lamentów akty-

nowych oraz wpływa na stabilizację włókien naprężenio-

wych. Kinazy ROCK1,2 fosforylują lekki łańcuch miozy-

ny (MLC-P), co zwiększa kurczliwość miozyny i hamuje

fasfatazę MLC (MLC-PPaza). Aktywacja kinaz ROCK1,2

przez GTP-azy Rho prowadzi zarówno do formowania ak-

tynowych włókien naprężeniowych, jak i do zwiększenia

kurczliwości struktur włóknistych (aktomiozynowych), co

obserwuje się m.in. w takich procesach jak: formowanie

kompleksów integryn, tworzenie ognisk kontaktowych,

a także w adhezji komórek (ryc. 3) [6].

z udziałem cząsteczek adhezyjnych, takich jak integryny,

kadhedryny i białka nadrodziny immunoglobulin [12,20].

Białka Rho odbierają również sygnały z receptorów ak-

tywowanych przez naskórkowy i płytkopochodny czyn-

nik wzrostu (EGF, PDGF), czy też przez insulinę [20].

Receptory aktywują białko regulatorowe GEF odpowie-

dzialne za przejście nieaktywnego białka Rho związane-

go z GDP w aktywne, połączone z GTP [3].

Dotąd poznano wiele białek, które wiążą się z aktywną po-

stacią białek Rho i pełnią funkcję białek efektorowych. Na

szczególne zainteresowanie zasługuje kinaza ROCK (Rho

kinase), zwana również p160Rho [2,12]. ROCK jest kina-

zą serynowo/treoninową, zidentyﬁ kowano ją prawie 10 lat

temu jako białko wiążące się z Rho-GTP. Występuje w po-

staci dwóch izoform ROCK1 i ROCK2. Kinazy te wykazują

swoistość tkankową. Izoformy ROCK1 występują głównie

w takich narządach jak serce, płuca, mięśnie szkieletowe,

natomiast ROCK2 jest obecna przede wszystkim w mózgu.

Kinazy ROCK pełnią istotne funkcje w procesach migra-

cji komórki, proliferacji oraz są odpowiedzialne za przeży-

cie komórki [25]. Wpływają na kształt komórek wpływając

na kurczliwość struktur aktynowych i miozynowych [11].

Nieprawidłowa aktywacja drogi sygnałowej Rho/ROCK

prowadzi do wielu zaburzeń ośrodkowego układu nerwo-

S ZLAKI SYGNALIZACYJNE Z UDZIAŁEM BIAŁEK R HO

Białka rodziny Rho funkcjonujące na zasadzie molekular-

nych przełączników kontrolują poprzez kaskady sygnaliza-

cyjne organizację i dynamikę cytoszkieletu aktynowego.

Droga sygnałowa z udziałem białek Rho jest inicjowana

przez różne receptory znajdujące się na błonie komórko-

wej. Są to m.in.: receptor kinazy tyrozynowej, receptory

cytokin czy też receptory wiążące białka G. Stymulacja

tych receptorów zachodzi m.in. przez ligandy (kwas lizo-

fasfatydowy, bombezyna, bradykinina czy trombina) oraz

114

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: