Analityka konspekt nowotowry.pdf

Podstawy genetyczne

transformacji nowotworowej.

Nowotwory złośliwe

Nowotwory złośliwe stanowią jedną z

najgroźniejszych chorób, a liczba

zachorowań i zgonów spowodowanych

przez nowotwory stale rośnie.

Przyrost liczby zachorowań powoduje

konieczność poszukiwania nowych

sposobów leczenia oraz diagnostyki.

Badania nowotworów.

Proces transformacji nowotworowej :

CHARAKTERYSTYCZNE CECHY

ZESPOŁÓW DZIEDZICZNYCH

¾ genetycznie uwarunkowany

¾ wieloczynnikowy

¾ wielostopniowy

•Młody wiek występowania zachorowań na

nowotwory.

• Wieloogniskowość zmian nowotworowych.

• Syn- lub metachroniczne zachorowania na

nowotwory.

Nowotwory:

¾ dziedziczne (dziedziczenie Mendlowskie) - 5-10%

¾ rodzinne (najprawdopodobniej wieloczynnikowy tor

dziedziczenia) - 15%

¾ sporadyczne - około 75%

Etapy transformacji nowotworowej

Etapy karcinogenezy

1. Inicjacja (pierwsza, krytyczna mutacja)

2. Promocja (proliferacja komórek klonu, formowanie

guza)

3. Progresja ( kumulacja kolejnych mutacji, nabycie

przez komórki cech nowotworu – nieograniczony

wzrost, podziały, nieśmiertelność, zaburzenia

różnicowania, brak hamowania kontaktowego i inne)

Zmiany genetyczne:

Protoonkogeny:

(znanych około 200)

• czynniki wzrostowe

• receptory czynników wzrostowych

•wewnątrzkomórkowe czynniki przekazujące sygnały

• czynniki transkrypcyjne

•białka kontrolujące proces replikacji DNA

• Aberracje chromosomowe (strukturalne,

liczbowe),

• Mutacje genów,

• Zmiany epigenetyczne np. błędna

metylacja DNA,

• Utrzymanie długości telomerów (wzrost

aktywności telomerazy).

AKTYWACJA protoonkogenów:

• mutacje punktowe (np. białka Ras)

• translokacje chromosomowe (c-abl/BCR)

• amplifikacja (myc)

Wystarczy aktywacja jednego allelu

Dziedziczenie dominujące

Geny supresorowe (strażnicy genomu)

Protoonkogeny- onkogeny

(znanych około 20)

• czynniki transkrypcyjne

• inhibitory kinaz cyklinozależnych

• aktywatory GTPazy

• czynniki biorące udział w połączeniach między białkami

szkieletu komórkowego a błonami komórkowymi

Inaktywacja supresorów :

• delecja

• mutacje punktowe

zmiany epigenetyczne – metylacja promotora

Musi dojść do dezaktywacji obu alleli danego supresora

Dziedziczenie recesywne

Geny mutatorowe (naprawy DNA):

Geny supresorowe nowotworów

DNA-mismatch repair genes - MMR

Gene

Locus

N° of

exons

N° of amino

acid in protein

MIM

number

MLH1

3p31

756

#120436

MSH2 2p21-p22

935

#120435

MSH6

2p16

#600678

PMS2

7p22

862

#600259

PMS1 2q31-q33

932

#600258

MLH3 14q24.3

#604395

protoonkogeny

inne geny

Badanie niestabilności

genetycznej i narażenia na

związki mutagenne

geny mutatorowe

Mutacje

w genach odpowiedzialnych za

nowotworzenie

geny supresory

Test bleomycynowy – ocena niestabilności chromosomowej

niestabilność chromosomowa- zwiększona częstość

złamań i innych uszkodzeń chromosomów w komórkach

somatycznych badanej grupy w porównaniu do grupy

kontrolnej

Xeroderma pigmentosum, ataxiatelangiectasia ,

Anemia Fanconiego

niedobory syntezy naprawczej DNA

korelacja pomiędzy wysoką spontaniczną łamliwością

chromosomów a częstością występowania nowotworów

„ukryta” niestabilność chromosomowa – u osób z

nowotworami- widoczna po dodaniu związku indukującego

uszkodzenia

BLM – powoduje pęknięcia DNA

b/c – breaks per cell:

<0,8 –stabilność chromosomowa;

0,8-1,0 – niestabilność chromosomowa;

>1,0 podwyższona niestabilność chromosomowa

hodowla 72h, w 68h dodać BLM w ilości 30miliu/ml

hodowli

Anemia Fanconiego

niedokrwistość hipoplastyczna postępująca miedzy 5 a

10 r.ż.

wady wrodzone (szczególnie nieprawidłowości kości

promieniowych)

niski wzrost

nadwrażliwość DNA na związki chemiczne tworzące

wiązania krzyżowe z DNA – Mitomycyna C

wzmożona łamliwość chromosomów invitropod wpływem

DEB ( diepoksybutan)

zwiększenie ryzyka wystąpienia ostrej białaczki

limfoblastycznej (5-10%), raka wątroby i raków

płaskonabłonkowych

średnia długość życia 16 lat

dziedziczenie autosomalne recesywne z genetyczną

heterogennością (co najmniej 7 grup genów)

Anemia Fanconi’ego

Dawka DEB (diepoksybutan)– 0,1 ug/ml

Dodany po 24 godzinach hodowli na 48 godzin

Normy:

Kryterium

Anemia Fanconiego

liczonych komórek

100

% uszkodzonych komórek

>80%

liczba złamań na komórkę

>5,6

liczba aberracji na uszkodzoną

komórkę

więcej niż jedna komórka ma

więcej niż 10 złamań

% figur radialnych

30-100%

Auerbach AD, Rogatko A, 1989. International Fanconi Anemia Registry. Blood 73, 391-396

Cervenka J. 1983. Cytogenetic differentiation of Fanconi Anemia. Am. J. Med. Genet. 15,

211-223

Zespół Bloom’a

Chromosome aberration

gen BLM –15q26.1– DNA-zależna ATPaza -

replikacja i naprawa

mała masa urodzeniowa, niski wzrost

wrażliwy na światło rumień twarzy

10x wzrost SCE ( Sister Chromatid Exchange) ,

tworzenie czteroramiennych konfiguracji przez

pary chromosomów homologicznych, które ulegają

somatycznej rekombinacji – norma ≤ 10

zwiększenie ryzyka wystąpienia nowotworu (ok.

20%)

dziedziczenie autosomalne recesywne

Żydzi Aszkenazyjscy

Aberracje chromosomowe

(a)

chre(11;17)(q24;q12)

(b)

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: