Grzybice - wywoływane są przez różnego rodzaju grzyby niższe, zwłaszcza przez grzyby niedoskonałe: jednokomórkowce - drożdżaki oraz wielokomórkowce - pleśniaki. Zakażenia grzybicze można podzielić na:
- grzybice powierzchniowe - wywoływane przez dermatofity tj.: Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton;
- grzybice głębokie (układowe, jednonarządowe i wielonarządowe) - są one wywoływane przez takie grzyby jak: Candida albicans, Aspergillus sp.;
- grzybice uogólnione;
Do grup podwyższonego ryzyka zachorowania należą: chorzy na cukrzycę i nowotwory, osoby z defektami immunologicznymi (np. z AIDS) oraz pacjenci leczący się cytostatykami, lekami immunosupresyjnymi, glikokortykosteroidami oraz antybiotykami o szerokim spektrum działania.
PODZIAŁ LEKÓW P/GRZYBICZYCH
I. Antybiotyki p/grzybicze:
1. Makrolidowe antybiotyki polienowe;
2. Antybiotyki spiranowe;
II. Środki syntetyczne:
1. Środki nowej generacji;
2. Leki tradycyjne, stosowane miejscowo w grzybicach powierzchniowych;
ad. I. Antybiotyki p/grzybicze:
ad. 1. Makrolidowe antybiotyki polienowe:
Makrolidowe antybiotyki polienowe zostały wyodrębnione z hodowli Streptomyces (promieniowce); zawierają one w swojej budowie kilkudziesięcioczłonowy układ laktonowy z fragmentem polienowym. Poszczególne związki różnią się:
· wielkością pierścienia makrolidowego:
- małe polieny (25 - 27 atomów węgla);
- duże polieny (35 - 37 atomów węgla);
· liczbą sprzężonych wiązań podwójnych:
- tetraeny - Nystatyna, Natamycyna;
- pentaeny - Fungiochromina;
- heksaeny - Kroptocydyna;
- heptaeny - Amfoterycyna B;
· liczbą i umiejscowieniem grup hydrofilowych;
· obecnością lub brakiem glikozydowo związanego aminocukru - 3,6-dideoksy-3-amino-D-mannozy;
OGÓLNY SCHEMAT BUDOWY
MAKROLIDOWYCH ANTYBIOTYKÓW POLIENOWYCH
Wszystkie makrolidowe antybiotyki polienowe posiadają ten sam mechanizm działania. Tworzą one ze sterolami błon komórkowych grzybów kompleksy, w wyniku czego wzrasta przepuszczalność dla wody i następuje utrata jonów. W wyniku działania antybiotyków zmienia się wzajemne ułożenie steroli i fosfolipidów błonowych. Powstają pory, co prowadzi do zachwiania równowagi osmotycznej komórki, a w rezultacie jej śmierć. Antybiotyki makrolidowe wykazują większe powinowactwo do grzybiczego ergosterolu niż do błonowego cholesterolu ludzkiego.
Amphotericinum B (synonim: Amfoterycyna B, Fungizon)
· jest 37 węglowym makrolidoheptaenem, wyizolowanym z hodowli Streptomyces nodosus, o bardzo szerokim spektrum działania i bardzo wysokiej toksyczności;
· jest jedynym antybiotykiem z tej grupy stosowanym w grzybicach narządów wewnętrznych; działa na wszystkie grzyby patogenne człowieka (oporność pierwotna występuje bardzo rzadko);
· leczenie Fungizonem odbywa się pod ścisłą kontrolą, ponieważ uszkadza on nerki, wątrobę, powoduje niedokrwistość i neurotoksyczność;
· lek bardzo słabo wchłania się z przewodu pokarmowego i jest wolno wydalany z moczem, przez co może się kumulować w organiźmie; biologiczny okres półtrwania wynosi 20 godzin;
Nystatinum (synonim: Nystatyna, Mycostatin, Fungicinid)
· jest to 37 węglowy makrolidotetraen wyizolowany ze szczepów Streptomyces noursei, charakteryzujący się szczególnie dużą aktywnością wobec Candida albicans;
· Nystatyna jest stosowana w grzybicach narządów płciowych, jamy ustnej i przewodu pokarmowego (może być stosowana zewnętrznie w postaci zasypek, pędzlowań, itp.);
· lek jest bardzo słabo rozpuszczalny, nie wchłania się z pokarmem; jest wrażliwy na działanie czynników utleniających;
· Nystatyna daje bardzo rzadko objawy uboczne;
· preparat złożony - MACMINOR - Nystatyna z Nitrofuratelem;
Natamycinum (synonim: Pimarycyna)
· jest to 25 węglowy tetraen, związany O-glikozydowo z mikozaminą; został wyizolowany ze szczepów Streptomyces natalensis;
· lek jest stosowany miejscowo w grzybicach pochwy, skóry, paznokci, oczu, płuc, itd.;
· Natamycyna prawie nie wchłania się z pokarmem, jest zaś odporna na działanie wysokiej temperatury;
· preparat złożony - PIMAFUCORT - Natamycyna z Hydrokorytzonem;
ad. 2. Antybiotyki spiranowe - leki te charakteryzują się obecnością struktury spiranowej (dwa pierścienie posiadają jeden wspólny atom węgla):
Griseofulvinum (synonim: Griseofulvin forte, Gricin, Likuden)
7-chloro-2`,4,6-trimetoksy-6`-metylo-spiro-
-(3 H-benzofurano-2-1`-cykloheksen-2`)-3,4`-dion
· mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy chityny w ścianach komórkowych grzybów oraz na hamowaniu syntezy białek poprzez wiązanie guaniny w RNA;
· jest to antybiotyk otrzymywany ze szczepów Penicillium sp.;
· jest grzybostatykiem działającym tylko na dermatofity; Griseofulvina jest stosowana w dermatomikozach skóry, włosów, paznokci (gromadzi się ona w unaczynionych, nowych warstwach skóry, chroniąc ją przed ponownym zakażeniem);
· lek daje liczne, ale mało groźne efekty uboczne: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, odczyny alergiczne, a także genotoksyczność (przez pół roku po odstawieniu antybiotyku nie można poddawać się reprodukcji);
ad. II. Środki syntetyczne:
p o c h o d n e f l u o r o p i r y m i d y n y
Flucitosinum (synonim: Ancotil)
4-amino-5-fluoro-2-hydroksy-pirymidyna
· po wniknięciu do cytoplazmy pod wpływem dezaminazy cytozynowej powstaje 5- fluorouracyl, który zostaje przekształcony w fluorourydynę i deoksyfluorourydynę. Związki te jako fałszywe nukleotydy zaburzają syntezę kwasów nukleinowych w komórkach grzybów;
· zakres działania ograniczony jest do drożdżaków - Candida sp., Cryptoccocus sp.;
· Ancotil jest stosowany w uogólnionych zakażeniach drożdżakami;
· lek dobrze przenika do tkanek i płynu mózgowo-rdzeniowego, jest mało toksyczny; dość częsta jest natomiast oporność na ten lek;
z w i ą z k i a z o w e
Są to związki skuteczne i stosunkowo bezpieczne. Wszystkie działają grzybostatycznie, a jedynie Tioconazol wykazuje działanie grzybobójcze. Związki azowe posiadają szerokie spektrum działania (w tym także na bakterie i pierwotniaki). Szczepy oporne pojawiają się stosunkowo rzadko.
Mechanizm działania tych leków polega na zaburzaniu przepuszczalności błon komórkowych grzybów. Wbudowują się one prawdopodobnie, poprzez pierścieniowy atom azotu w grzybiczy cytochrom P 450, co prowadzi do hamowania biosyntezy błonowego ergosterolu.
I generacja związków azowych
Clotrimazolum (synonim: Fungizid, Proftin T)
1-(o-chloro-a,a-difenylobenzylo)-imidazol
· jest najstarszym lekiem z tej grupy;
· stosowany jest wyłącznie miejscowo;
· działa na dermatofity, pleśniaki, drożdżaki a także wykazuje działanie p/rzęsistkowe;
Bifonazolum
1-a-(p-difenylobenzylo)-imidazol
· działa na drożdżaki i pleśniaki;
· jest stosowany miejscowo w zakażeniach skóry i w leczeniu grzybic paznokci;
· preparat złożony - MYCOSPOR ONYDOSET - maść z mocznikiem;
Miconazoli nitras (synonim: Daktarin, Gyno-Daktarin)
azotan 1-{2,4-dichloro-b-[(2,4-dichlorobenzylo)-oksy]-fenetylo}-imidazolu
· lek źle wchłania się z przewodu pokarmowego (ok. 25 %), dlatego często jest podawany dożylnie;
· dobrze przenika do tkanek i do ośrodkowego układu nerwowego;
· jest stosowany w grzybicach powierzchniowych i układowych;
· preparat złożony - DEKTACORT - Daktarin z Hydrokortyzonem;
Econazoli nitras (synonim: Gyno-Pevaryl, Mitekol)
azotan 1-{2,4-dichloro-b-[(4-chlorobenzylo)-oksy]-fenetylo}-imidazolu
Isoconazoli acetas (synonim: Travogen)
Isoconazoli nitras (synonim: Gyno-Travogen)
octan 1-{2,4-dichloro-b-[(2,6-dichlorobenzylo)-oksy]-fenetylo}-imidazolu
azotan 1-{2,4-dichloro-b-[(2,6-dichlorobenzylo)-oksy]-fenetylo}-imidazolu
· trzy wymienione wyżej związki (Gyno-Pevaryl, Travogen i Gyno-Travogen) są stosowane w grzybicach skóry, paznokci i odbytu;
II generacja związków azowych
leki te dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego (najlepiej po posiłku)
Ketoconazolum (synonim: Nizoral, Oronazol)
cis-1-acetylo-4-{p-[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-(imidazolilo-1-metylo)-
-1,3-dioksolan-4-ylo-metoksy]-fenylo}-piperazyna
· Nizoral jest lekiem dobrze tolerowanym przez organizm, dającym mało skutków ubocznych; wykazuje hepatotoksyczność, ale tylko w przypadku dysfunkcji wątroby;
· jest stosowany w leczeniu grzybic powierzchniowych i układowych;
Tioconazolum (synonim: Gyno-Trosyd)
1-{2,4-dichloro-b-[(2-chloro-3-tenylo)-oksy]-fenetylo}-imidazol
· działa grzybobójczo na drożdżaki;
· ponadto działa rzęsistkobójczo i bakteriobójczo na niektóre bakterie Gram (+);
· znalazł zastosowanie jak inne leki z tej grupy, ale szczególnie korzystne efekty uzyskuje się w jednorazowym leczeniu drożdżycy pochwy;
...
gabi2204