Rozwój i regulacja układu immunologicznego

Układ odpornościowy związany z błonami śluzowymi MALT –mucosa-associated lymphoid tissue

•                      tkanka limfatyczna błony podśluzówkowej i śluzowej jelit - GALT

•                      skupiska tkanki limfatycznej na poziomie oskrzeli – BALT (nie obejmuje oskrzelików i pęcherzyków pł. – makrofagi, IgG)

•                      tkanka limfatyczna:

     * gruczołów sutkowych

     * łzowych

     * ślinianek

     * szyjki macicy

     * nosa i gardła (NALT)

        pierścień Waldeyera (migdałek gardłowy, językowy, podniebienne, trąbkowe)

Funkcja MALT

•                      bariera ochronna

•                      miejsce pierwotnej immunizacji

•                      miejscowe komórki plazmatyczne - sIgA

•                      sIgA w wydzielinach – odporność miejscowa (wycięcie migdałków zmniejsza sIgA w wydzielinie nosa i gardła)

•                      odporność ogólnoustrojowa (migracja limfocytów) w błonach śluzowych innych narządów – lepsza w dobrze zorganizowanych strukturach (kępki Peyera, wyrostek robaczkowy, migdałki ), mniejsza lub wcale w słabo rozbudowanej tkance limfatycznej (pochwa, oko)

•                      żywe drobnoustroje dają efektywniejszą odpowiedź

•                      regulacja odpowiedzi immunologicznej (przewaga supresji – stale duża dawka antygenu)

Bariera ochronna

-            śluz, flora bakteryjna, sIgA, enzymy, lizozym, laktoferryna..

-  nabłonek cylindryczny: komórki

wchłaniające – enterocyty, k. kubkowe,

limfocyty.., bardziej przepuszczalny u niemowlęcia – alergia

-  blaszka właściwa bł. śl.:

limfocyty T 40-60%, B 20-40,

makrofagi 10%, eozynofile 5%,

kom. tuczne 1-3%, granulocyty - mało

-  w kępkach Peyera – dominują B – 80%

wytwarzanie sIgA, fagocytoza,

     niszczenie pasożytów

-          BALT – B 60% T 40%, mniej B IgA+, immunizacja bardziej autonomiczna, kom. pamięci IgA gł. w ukł. odd.

( z GALT przechodzą do BALT, także do wątroby i żółci

Rola komórek tucznych – nieswoisty stan zapalny

Wytwarzanie sIgA przez komórki plazmatyczne błon śluzowych

                    Zapotrzebowanie – 4,5 g dziennie

          Rola:  neutralizacja wirusów,

                    swoiste blokowanie receptorów adhezyjnych,

                    blokowanie receptorów o charakterze lektyn,

                    eliminacja antygenów pokarmowych

limfocyty B

B1 – (CD19+CD5+) – wywodzą się z tkanki limfatycznej związanej z jelitem i odpowiadają za produkcję przeciwciał o małym powinowactwie do antygenu, wielospecyficzne, mogą cyrkulować z pominięciem krwi, stanowią pierwotny układ odporności w jelitach

B2 – (CD19+CD5-) – wywodzą się z progenitorów w szpiku, p/ciała należą zwykle do IgM, są wysoce specyficzne

SIS (skin immune system) = SALT (mucosa-associated lymphoid tissue)

skóra – bariera nieswoista

           - narząd immunologicznie czynny

•                      komórki naskórka i skóry właściwej:

      *dendrytyczne (k. Langerhansa 3-8%, keratynocyty 95%), T, komórki śródbłonka naczyniowego , makrofagi, granulocyty, k. tuczne

      *posiadają szereg antygenów, receptorów, wytwarzają cytokiny, czynniki wzrostowe

•                      odpowiedź na antygeny wprowadzone miejscowo, nadwrażliwość kontaktowa na hapten

Rozwój układu odpornościowego

•                      okres płodowy

      * maksymalną wielkość osiąga grasica  (dojrzewanie T)

      * pojawiają się limfocyty, makrofagi, zdolność wytwarzania IgM

•                      noworodek

      * ontogenetycznie niedorozwój ukł. odpornościowego:

       * brak kontaktu z obcymi antygenami wewnątrz macicy

       - mniejsza rezerwowa pula prekursorów granulocytów w szpiku , obniżona ilość fagocytów, słabsza chemotaksja , fagocytoza, nieodwracalna agregacja w odpowiedzi na czynnik chemotakt. obniżony poziom dopełniacza, opsonizacja

       -   mniej Tc, NK, więcej T CD45RA+ (jeszcze bez kontaktu z antygenem)

      - słabsza odpowiedź na antygeny polisacharydowe,

      - przeciwciała IgG od matki,

•                      7-10 lat - pełna kompetencja immunologiczna (liczne kontakty z wieloma antygenami)

•                      15-18 lat – maksymalna

     u kobiet – wyższe poziomy IgG i IgM, bardziej nasilone reakcje typu późnego, większa  skłonność do autoimmunizacji

IgG u płodu i noworodka pochodzi wyłącznie od matki – zanika ok. 6-9 miesiąca życia.

W tym czasie noworodek produkuje własne IgM i IgA – nie przechodzą przez łożysko oraz

własne IgG. Około roku  IgG – 80%, IgM – 75%, IgA –20% poziomu wieku dojrzałego

Starzenie się układu immunologicznego

proces starzenia – stopniowe, postępujące i nieodwracalne zmniejszanie się zdolności organizmu do utrzymania homeostazy w odpowiedzi na czynniki środowiskowe, dotyczy wszystkich narządów, wyraźne zmiany – 5. dekada życia

•                      proces wieloczynnikowy, przebiega stopniowo (podobnie jak dojrzewanie)

•                      okres pokwitania

          * rozpoczyna się inwolucja grasicy, całkowita ok. 60. roku (↓ Il7 – wpływa na proces reaaranżacji genów TCR, ↑ Il6 – inwolucja grasicy, nadprodukcja cytokin prozapalnych, nadmierna aktywacja limfocytów, ale anergia w odpowiedzi: ch.  Alzheimera, cukrzyca II, miażdżyca, osteoporoza, choroby rozrostowe ukł. krwiotwórczego)

          * maleje liczba kępek Peyera

•                      od 20 roku – powolny spadek liczby i aktywności Tc

                    upośledzenie odporności przeciwwirusowej

       * zmniejszona synteza Il2 (T) ®  ↓ cytotoksyczności NK ®

                 ↓ odporności p/wirusowej i p/nowotworowej  

U osób starszych (50-60-70)
 

•                       spadek ekspresji MHC ® słabsza odpowiedź na antygen

•                       przesunięcia w B:

     * ↓ limfocytów B2, -  ® osłabienie odpowiedzi pierwotnej na antygen, mniej IgM

     * ↑ B1 – u starszych przewl. białaczka limfatyczna z tych komórek

     * niższa ekspresja CD45 (B)  ↓ aktywacji limfocytów i produkcji przeciwciał

     * całkowity poziom Ig nie ulega zmianom, obniża się powinowactwo wytwarzanych p/ciał i zmniejszenie się ich repertuaru

      * ↑ ilość autoprzeciwciał rozpoznających antygeny starzejących się komórek

                               nasilenie chorób z autoimmunizacji                  

•                       przesunięcia w T:

      * ↑ Th2 ® ↑ Il4, Il5, Il6 (do 70%)

      * ↓ Th1 ® ↓ Il2, Il15, IFNγ

      * ↑ ilości komórek pamięci o różnym fenotypie – lepsza odpowiedź wtórna, ale brak Il2 osłabia cytotoksyczność CD3CD8Cd45RO,CD44

•                       ↓ chemotaksja neutrofili i wytwarzanie wolnych rodników tlenowych

                      obniżenie zdolności zabijania pasożytów zewnątrzkomórkowych

        * makrofagi – dobra fagocytoza, ↑ produkcja Il6 ® aktywacja limfocytów, NK ® cytokiny supresyjne ®

                   hamowanie odpowiedzi komórkowej

w praktyce: zwiększona skłonność do zakażeń bakteryjnych, wirusowych, grzybiczych,

chorób nowotworowych, autoimmunizacyjnych

Ale!!

•                      coraz częściej opisuje się reakcje odpornościowe :

    *  prawidłowe u 70-80-cio -latków

    * wyraźnie obniżone, niewspółmiernie do wieku u młodych

•                      świadczy to o genetycznym uwarunkowaniu zdolności organizmu do wytwarzania różnych mechanizmów odpornościowych

     * niska ekspresja CD45 (B) występowała również u młodych osób = słaba odpowiedź na szczepionkę p/grypie

•                       u starszych: przebudowa ukł. immunologicznego (remodelling)

      - opisuje się zastępowanie odporności swoistej przez nieswoistą, np. wzrost NK,

      - przeciwciała: gł. IgG i IgA  wtórnej odpowiedzi u 100-latków mają wysokie wartości

Produkcja cytokin przez Th1 i Th2  kieruje różnymi drogami efektorowymi

Regulacja odpowiedzi immunologicznej-
w kontroli bierze udział wiele różnych mechanizmów

•                      Antygen * polisacharydy otoczki indukują tylko IgM, białka odpowiedź humoralną i komórkową  * duże dawki indukują swoistą tolerancję T, T-niezależne tolerancję B   * podanie podskórne – odpowiedź immunologiczna, doustne – może być tolerancja

•                      APC – ekspresja MHC kl.I/II + ekspresja cząstek kostymyulacyjnych – brak sygnału

•                      Przeciwciała – IgM – może zwiększyć, IgG – hamuje (szczepionki p/odrze nie podaje się przed 1 rokiem– matczyne IgG, anty-RhD u matki RH- zapobiega uczuleniu przez płodowe RhD+) kompleksy mogą hamować lub pobudzać

•                      Limfocyty – Th1 – faworyzacja komórkowej, Th2- humoralnej,

     wzajemna regulacja Th1 i Th2, CD8 – supresja

•                      Regulacja idiotypowa – mogą wzmagać lub hamować produkcję przeciwciał

Przeciwciała antyidiotypowe jako szczepionki

Zalety:

* dzięki technikom otrzymywania przeciwciał monoklonalnych powstają w ogromnych ilościach

* odtwarzają b. dokładnie strukturę antygenu

* nie zawierają dodatkowych toksycznych składników

Wady:

*mała immunogenność idiotypów

*heterogenność przeciwciał antyidiotypowych (zmienność idiotypów  u różnych osób)

Rozwój i regulacja układu immunologicznego

Filogeneza i ontogeneza układu odpornościowego: rozwój układu immunologicznego w okresie płodowym, odporność u noworodków i dzieci, fizjologiczne starzenie się układu immunologicznego. Gatunkowe, indywidualne i inne nieswoiste czynniki wpływające na odporność.

Układ immunologiczny skóry i błon śluzowych: SIS (SALT), MALT – GALT, NALT, BALT, podobieństwa i różnice, tolerancja pokarmowa, wpływ promieniowania UV.

Regulacja odpowiedzi immunologicznej: rola antygenu (charakter chemiczny, dawka, droga podania), dopełniacza, przeciwciał, limfocytów supresyjnych i kontrasupresyjnych, sieć immunologiczna – regulacja poprzez idiotypy. Interakcje  neuro-hormonalne, pokarmowe i genetyczne. Tolerancja immunologiczna, mechanizmy tolerancji.

Ściana komórki bakteryjnej

Odporność przeciwbakteryjne wynika:

Z budowy – gram (+) – musi być fagocytowana przez granulocyty, Gram (-) bardziej podatne na lize dopełniacza potem fagocytoza przez granulocyty w efekcie powstaje odczyn zapalny ropny prątki fagocytoza przez aktywowane makrofagi

Z chorobotwórczości (cechy patogenności) – toksyna, adhezja, inwazyjność

Bardzo ważna jest obrona miejscowa – bariera ochronna skory, błon śluzowych

Normalnie tylko nieznaczny odsetek drobnoustrojów potencjalnie patogennych wnika do komórek

Mechanizm immuno-patogennosci

1 pojedyncza toksyna lub adhezja do nabłonka, toksyczność bez inwazyjności Clostridium tetani,  C. botulinum, Corynobacterium diphteriae, odporność: przeciwciała neutralizujące toksynę: fimbrie adhezyjne (paciorkowce) – przeciwciała blokujące adhezje fimbire + pc. Vibrio cholerae

2 inwazja, inwazyjność bez toksyczności, prątki gruźlicy, trądu – zmiany SA wynikiem odpowiedzi komórkowej nacieki zapalne komórek gł. Limfocyty, makrofagi

3 miejscowa inwazyjność inwazyjność toksyczność; mieszany – najczęstszy, większość bakterii różne typy odpowiedzi humoralna swoiste przeciwciała, fagocytoza immunologiczna, aktywowane makrofagi

Układ odpornościowy w ostrym zapaleniu

Układ odpornościowy moduluje odczyn zapalny za pomocą dopełniacza (wszystkie drogi aktywacji)

Dodatkowo drobnoustroje aktywują B do produkcji IgM i IgG (wiążą dopełniacz – droga klasyczna)

A także IgE, które ...