Michał Czerwiński
α-DIMETYLOAMINO-2,6-DIMETYLOACETANILID
(LIDOKAINA)
CHLOREK KWASU CHLOROOCTOWEGO
Odczynniki:
kwas chlorooctowy 21g
chlorek tionylu 27g
W kolbie o pojemności 100 cm3 zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną (zabezpieczoną rurką z bezwodnym CaCl2), umieszcza się 21g kwasu chlorooctowego (suszonego w eksykatorze nad P2O5) oraz 25g chlorku tionylu (świeżo destylowanego; temp. wrzenia 78°C). Całość ogrzewa się w łagodnym wrzeniu do zaprzestania wydzielania białych dymów (ok. 3h). Z mieszaniny poreakcyjnej oddestylowuje się nadmiar chlorku tionylu, a pozostałość poddaje destylacji frakcyjnej przy użyciu chłodnicy adiabatycznej (długości 10 – 15 cm) i zbiera frakcję wrzącą w temp. 105 - 108°C.
Wydajność teoretyczna: 25g chlorku kwasu chlorooctowego
Wydajność praktyczna: 13 – 14g chlorku kwasu chlorooctowego (52 – 56%)
α–CHLORO-2,6-DIMETYLOACETANILID
2,6-dimetyloanilina 12,1g
kwas octowy 80% 83cm3
chlorek kwasu chlorooctowego 12,8g
octan sodu 16,6g
Do kolby o pojemności 1dm3, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, wkraplacz i mieszadło, odważa się 12,1g 2,6-dimetyloaniliny, dodaje 83cm3 kwasu octowego 80%, po czym mieszając, wkrapla się 12,8g chlorku kwasu chlorooctowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temp. 40 - 50°C, a następnie wlewa roztwór octanu sodu (16,6g octanu sodu + 340cm3 wody). Po ochłodzeniu zawartości kolby do temp. 5°C odsącza się wydzielony α-chloro-2,6-dimetyloacetanilid i przemywa wodą do zaniku zapachu kwasu octowego.
Wydajność teoretyczna: 19,7g α-chloro-2,6-dimetyloacetanilidu
Wydajność praktyczna: 13 – 14g α-chloro-2,6-dimetyloacetanilidu (66 – 71%)
Właściwości: temp. topnienia 144 - 146°C
α-DIETYLOAMINO-2,6-DIMETYLOACETANILID
α-chloro-2,6-dimetyloacetanilid 13,9g
toluen 88cm3
dietyloamina 15,7g
3 mol/dm3 HCl 120cm3
30% KOH
pentan 90cm3
K2CO3
Do kolby trójszyjnej o pojemności 150cm3, zaopatrzonej w mieszadło, chłodnicę zwrotną i wkraplacz, odważa się 13,9g α-chloro-2,6-dimetyloacetanilidu, dodaje 88cm3 toluenu i mieszając wkrapla 15,7g dietyloaminy. Całość ogrzewa się w łagodnym wrzeniu na łaźni wodnej przez 90 minut. Następnie mieszaninę poreakcyjną oziębia się i odsącza wydzielony chlorowodorek dietyloaminy. Przesącz ekstrahuje się 3 mol/dm3 kwasem solnym (3x40cm3). Ekstrakt wodny powoli alkalizuje się 30% roztworem wodorotlenku potasowego do pH 11 i ekstrahuje pentanem (3x30cm3). Wyciąg pentanowy suszy się bezwodnym węglanem potasowym. Po zagęszczeniu wyciągu pentanowego odsącza się wydzielony osad dietyloamino-2,6-dimetyloacetanilidu.
Wydajność teoretyczna: 16,5g dietyloamino-2,6-dimetyloacetanilidu
Wydajność praktyczna: po wysuszeniu 10 – 11g dietyloamino-2,6-dimetyloacetanilidu (61 -67%).
Właściwości: temp. topnienia 67 - 69°C
CHLOROWODOREK α-DIETYLOAMINO-2,6-DIMETYLOACETANILIDU
α-dietyloamino-2,6-dimetyloacetanilid 10,8g
eter dietylowy 15cm3 + 10cm3
10,8g α-dietyloamino-2,6-dimetyloacetanilidu rozpuszcza się w kolbie stożkowej w 15cm3 bezwodnego eteru dietylowego, po czym nasyca się gazowym chlorowodorem. Wydzielony osad rozpuszcza się na sączku ze szkła spiekanego i przemywa10cm3 eteru.
Wydajność teoretyczna: 12,5g chlorowodorku α-dietyloamino-2,6-dimetyloacetanilidu
Wydajność praktyczna: po wysuszeniu na powietrzu 11 – 12g chlorowodorku
α-dietyloamino-2,6-dimetyloacetanilidu (88 – 96%)
Właściwości: temp. topnienia 75 - 77°C. Chlorowodorek łatwo rozpuszcza się w wodzie, etanolu 95° i chloroformie; nie rozpuszcza się w eterze.
LIDOKAINA – OPIS DZIAŁANIA
Działanie:
Lidokaina stabilizuje błonę komórki nerwowej i hamuje powstawanie i przewodzenie bodźców we włóknach nerwowych, powodując w ten sposób znieczulenie miejscowe. Lidokaina jest wchłaniana po podaniu na błony śluzowe. Wchłanianie jest najszybsze po podaniu dotchawicznym. Lidokaina metabolizowana jest w wątrobie; produkty przemiany i niezmieniony lek wydalane są przez nerki.
Dodanie do roztworu epinefryny zwalnia absorpcję i przedłuża czas działania (nawet dwukrotnie). Za bezpieczne dawki maksymalne Lidokainy uważa się 3mg/kg m. c. w roztworze bez epinefryny i 6 – 7mg/kg m. c. w roztworze z 0,1% roztworem epinefryny. Stosuje się roztwory 0,5 – 2% z epinefryną lub bez w zależności od rodzaju blokady i zamierzonego czasu jej trwania. Do znieczuleń powierzchniowych używa się roztworów 2% lub 4%.
Stosuje się ją też e leczeniu i zapobieganiu częstoskurczu komorowemu, migotaniu i trzepotaniu komór w licznych pobudzeniach przedwczesnych komorowych (powyżej 5/minutę) pochodzenia wielorozrusznikowego.
Wskazania:
Znieczulanie błon śluzowych okolicy ustnogardłowej, tchawicy, oskrzeli, np.: przy bronochografii, bronchoskopii, laryngologii, ezofagoskopii czy intubacji dotchawicznej.
Przeciwwskazania:
Stwierdzona nadwrażliwość na miejscowe środki znieczulające o budowie amidowej lub inne składniki roztworu. Lidokaina nie należy stosować w przypadku istniejącego ryzyka przeniknięcia do ucha środkowego – potencjalne działanie ortotoksyczne. Lidokainy nie wolno stosować u osób chorych na methemoglobinemię.
Działania niepożądane:
Mogą wystąpić:
- obrzęk
- zblednięcie lub zaczerwienienie skóry
- uczucie pieczenia lub świąd
- methemoglobnemia – w przypadku stosowania dużych dawek
SCHEMATY REAKCJI POSZCZEGÓLNYCH ETAPÓW SYNTEZY
SYNTEZA CHLORKÓW KWASOWYCH
Kwasy karboksylowe ulegają przekształceniu w chlorki kwasowe pod działaniem chlorku tionylu (SOCl2).
Reakcja ta przebiega według mechanizmu substytucji nukleofilowej (nukleofilem i zarazem zasadą Lewisa są jony chlorkowe), gdzie w początkowym etapie kwas karboksylowy ulega przekształceniu w reaktywny pośredni chlorosiarczyn, który jest lepszą grupą opuszczającą. Chlorosiarczyn jest następnie atakowany przez nukleofil.
AMINOLIZA – PRZEKSZTAŁCANIE HALOGENKÓW KWASOWYCH W AMIDY
Chlorki kwasowe reagują gwałtownie z aminami i amoniakiem, dając z dobrą wydajnością amidy. W reakcji można wykorzystać zarówno jedno-, jak i dwupodstawione aminy, natomiast nie można w tej reakcji wykorzystać amin trzeciorzędowych (R3N). W czasie reakcji wydziela się HCl , a więc należy użyć dwa razy większej ilości aminy niż chlorku kwasowego, tak aby reakcja była kompletna. Połowa tej ilości zostanie wykorzystana do reakcji z chlorkiem, a druga połowa do reakcji z HCl z wytworzeniem produktu ubocznego czyli sól amoniowa. Jeśli jednak amina jest odczynnikiem kosztownym, to syntezę prowadzi się z równoważną ilością aminy, a drugi równoważnik stanowi tania zasada (np. NaOH) lub sól o odczynie zasadowym (np. CH3COONa)
wersus