rekomendacjagestag_htz.pdf

PROGESTAGENY W HORMONALNEJ TERAPII ZASTĘPCZEJ

Rekomendacje w zakresie stosowania progestagenów w hormonalnej

terapii zastępczej opracował na posiedzeniu w dniach 14/15.07.2006r. w

Gdańsku Zespół Ekspertów Zarządu Gównego Polskiego Towarzystwa

Ginekologicznego w skladzie:

Prof. dr hab. Tomasz Paszkowski (Lublin) – Przewodniczący Zespołu

Prof. dr hab. Romuald Dębski (Warszawa)

Prof. dr hab. Krzysztof Drews (Poznań)

Prof. dr hab. Leszek Pawelczyk (Poznań)

Prof. dr hab. Tomasz Pertyński (Łódź)

Prof. dr hab. Marek Spaczyński (Poznań)

W wyniku długotrwałej monoestrogenoterapii, wzrasta ryzyko występowania

przerostu lub raka endometrium. Z tego względu u kobiet z zachowaną macicą

istnieje bezwzględna konieczność włączenia do hormonalnej terapii zastępczej (HTZ)

komponenty progestagennej, która zapobiega przerostowi błony śluzowej macicy

oraz zmniejsza ryzyko wystąpienia raka endometrium.

Duże badania epidemiologiczne opublikowane w ostatnich latach wskazują na

potencjalne niebezpieczeństwa długotrwałego stosowania progestagenów w ramach

hormonalnej terapii zastępczej. Uważa się dzisiaj, że za profil bezpieczeństwa HTZ

odpowiedzialna jest komponenta progestagenna terapii w znacznie większym stopniu

aniżeli stosowany w tej terapii estrogen. Progestageny stosowane w HTZ różnią się

powinowactwem do receptorów progesteronowych a także aktywnością androgenną,

glikokortykosteroidową, estrogenową, mineralokortykoidową, czy antyestrogenową,

które to składowe charakterystyki farmakologicznej tych leków stanowią również o ich

profilu bezpieczeństwa.

Najważniejsze działania niepożądane progestagenów stosowanych w ramach

HTZ dotyczą układu sercowo-naczyniowego oraz gruczołu piersiowego.

Wpływ różnych progestagenów na funkcję naczyń nie został w pełni

wyjaśniony. Udowodniono, że zależny od progestagenów wzrost ryzyka chorób

sercowo-naczyniowych wynika z ich działania na:

§ ukad krzepnięcia

§ unkcję śródbłonka

§ właściwości wazomotoryczne naczyń

§ ukad lipidowo-lipoproteinowy

§ metabolizm węglowodanów

§ ciśnienie obwodowe i centralne krwi

Istnieją przesłanki pochodzące z doświadczeń prowadzonych in vitro oraz in

vivo , z których wynika, że progestageny posiadające znaczne powinowactwo do

receptora glukokortykoidowego, poprzez indukcję syntezy receptora trombinowego

(PAR-1), zwiększają naczyniową aktywność prokoagulacyjną i tym samym ryzyko

choroby zakrzepowo-zatorowej.

Również niektóre gestageny, szczególnie te wykazujące aktywność

androgenną, poprzez modulowanie funkcji śródbłonkowych czynników

wazodylatacyjnych (NO, prostacykliny) oraz obkurczających (endotelina-1,

tromboksan A2) mogą wywoływać skurcz naczyń i przyczyniać się do rozwoju chorób

sercowo-naczyniowych.

Wykazano ponadto, że progestageny pobudzające receptor androgenowy,

mogą zmniejszać korzystny efekt estrogenów w zakresie gospodarki lipidowo-

lipoproteinowej, prowadząc do obniżenia HDL i podwyższenia LDL jak również

wpływać na metabolizm węglowodanów indukując nietolerancję glukozy i

hiperinsulinemię. Efekty te są silnymi czynnikami miażdżycogennymi.

Ponadto, większość stosowanych progestagenów posiada aktywność

mineralokortysteroidową, w wyniku czego poprzez receptor aldosteronowy powodują

zatrzymywanie jonów sodu i wody w organizmie co może prowadzić do

podwyższania centralnego i obwodowego ciśnienia krwi a tym samym zwiększać

ryzyko chorób sercowo naczyniowych.

Brak randomizowanych badań klinicznych porównujących wpływ

różnych gestagenów na ryzyko powikłań serowo-naczyniowych podczas terapii

hormonalnej u kobiet około- i pomenopauzalnych. W chwili obecnej nie mamy wśród

dostępnych leków gestagenu, który charakteryzowałby się idealnym profilem

bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego. Decyzja o wyborze

progestagenu do ochrony endometrium u pacjentki zakwalifikowanej do HTZ

powinna być indywidualizowana i poprzedzona uważną analizą korzyści do ryzyka.

Progestageny nasilają estrogenozależną proliferację tkanki gruczołu

piersiowego. Niewielki wzrost zachorowalności na raka piersi stwierdzony u kobiet

przewlekle stosujących menopauzalną terapię estrogenowo-progestagenową, w

większości doniesień nie wiązał się ze wzrostem umieralności. Ramię estrogenowe

badania WHI przyniosło szereg ciekawych wyników rzucających nowe światło na rolę

progestagenów w patogenezie niepożądanych efektów HTZ. Najbardziej

zaskakującym wynikiem tego badania jest bliski znamienności statystycznej spadek

ryzyka zachorowalności na raka piersi u pacjentek otrzymujących

estrogenosubstytucję bez gestagenu (Hazard Ratio=0,77). Dla porównania, w

ramieniu estrogenowo-progestagenowym badania WHI miał miejsce znamienny

wzrost tego ryzyka (HR=1,24). Sugeruje to niekorzystną rolę użytego w tym badaniu

progestagenu (octan medroksyprogesteronu) w kontekście wpływu HTZ na sutek. A

zatem, z punktu widzenia bezpieczeństwa przewlekłej progestagenoterapii niezwykle

ważne jest zastosowanie w złożonej terapii hormonalnej progestagenu o jak

najkorzystniejszym profilu bezpieczeństwa dla gruczołu piersiowego. Brak

randomizowanych badań klinicznych porównujących wpływ różnych gestagenów na

ryzyko raka piersi u kobiet około- i pomenopauzalnych. Istnieją jednak przesłanki

wynikające z badań eksperymentalnych wskazujące na istnienie takich różnic.

Progestageny z grupy SEEM (Selektywne Modulatory Enzymów Metabolizmu

Estrogenów) zmniejszają miejscowe wytwarzanie w sutku estrogenów o dużej

aktywności biologicznej dzięki hamowaniu sulfataz, 17-β dehydrogenazy

hydroksysteroidowej i aromatazy oraz stymulacji enzymów rozkładających estrogeny

(sulfotransferaza). Ponadto w badaniach na estrogenowrażliwych liniach

komórkowych raka sutka wykazano, że gestageny w połączeniu z estradiolem różnią

się w zakresie aktywności proliferacyjnej i antyapoptycznej. Jedyną kombinacją

estrogenowo-progestagenową, co do której wykazano w badaniach

eksperymentalnych hamowanie proliferacji z jednoczesną intensyfikacją apoptozy

komórek raka piersi to zestawienie estradiolu z dydrogesteronem.

W zakresie niekorzystnego wpływu progestagenów na gruczoł piersiowy

należy również pamiętać o potencjalnym wpływie na profil bezpieczeństwa

progestagenoterapii takich czynników jak dawka hormonu, droga jego podawania,

czas trwania ekspozycji tkanek na hormon oraz osobniczych predyspozycji pacjentki

do nowotworzenia w obrębie piersi.

Bardzo ważne jest by progestagen zastosowany do ochrony endometrium w

HTZ nie antagonizował korzystnego działania estrogenu, na przykład w zakresie

działania osteoprotekcyjnego czy optymalizacji lipidogramu.

Poza wyborem rodzaju gestagenu ogromną rolę odgrywa jego dawka.

Poprzez zastosowanie minimalnie skutecznych dawek estrogenu można

jednocześnie uzyskać efektywną ochronę endometrium przy użyciu mniejszych

dawek gestagenu.

Progestageny można podawać następującymi drogami:

doustnie

domięśniowo

przezskórnie

przezśluzówkowo ( jama ustna , pochwa, jama macicy)

Dla potrzeb hormonalnej terapii zastępczej najczęściej podaje się progestageny

drogą doustną lub przezskórną. Podawanie domaciczne progestagenu stanowi

alternatywę jego podawania systemowego w ochronie endometrium przed stymulacją

estrogenową podczas HTZ.

Podczas ł oonej, estrogenowo-progestagenowej hormonalnej terapii

zastępczej rekomenduje się stosowanie gestagenów metodą sekwencyjną lub ciągłą.

W okresie przejścia menopauzalnego występuje dysregulacja produkcji endogennych

estrogenów i progesteronu. Aby uzyskać regularne krwawienia z odstawienia, należy

stosować preparaty sekwencyjne, najlepiej z progestagenem o silnej aktywności

biologicznej, co zapewnia optymalną kontrolę cyklu. W czasie leczenia

sekwencyjnego należy podawać odpowiednią dawkę progestagenu przez 10 do 14

dni każdego miesiąca. W okresie pomenopauzalnym można zalecić ciągłe leczenie

skojarzone estrogenem i progestagenem, nie wywołujące krwawień.

Dane dotyczące dugoterminowej ochrony endometrium za pomocą

progestagenu podawanego w tzw. długim cyklu (np. przez 14 dni raz na 3 miesiące)

są, jak dotąd, niejednoznaczne.

Podsumowując, dla bezpieczeństwa przewlekłej progestagenoterapii kluczowe

znaczenie ma wybór progestagenu dającego jak najmniejsze ryzyko działań

niepożądanych.

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: