Leki antyarytmiczne

Opracowane przez Iwonę Korzeniewską, II.2004

Kiedy zostały wprowadzone do terapii?

W roku 1969 Vaughan Williams z Uniwersytetu w Oxfordzie zaprezentował klasyfikację AA opartą na ich wpływie na potencjał czynnościowy izolowanych prawidłowych włókien mięśnia sercowego (Vaughan Williams EM: Classification of antiarrhythmic drugs. W Cardiac arrhythmias. 1970: 449-73. Red. Sandoe i wsp. Wyd. Ad Astra, Sodertalje, Szwecja.). Brak takiej klasyfikacji w okresie poprzednim wynikał z braku zapotrzebowania. W latach 30-tych i 40-tych jedynym dostępnym AA była chinidyna, stosowana w celu zapobiegania migotaniu przedsionków w chorobie reumatycznej serca. W latach 50-tych wprowadzono do lecznictwa prokainamid, który stosowano w leczeniu groźnych dla życia komorowych zaburzeniach rytmu. Rozwój AA rozpoczął się dopiero w latach 60-tych. Klasyfikacja Williamsa przeszła od czasu swego powstania dwie istotne modyfikacje. W 1972 jej twórca włączył nową klasę IV tj. klasę antagonistów wapnia, która jest obecnie dzielona przez niektórych autorów na dwie podklasy: bezpośrednich i pośrednich antagonistów wapnia. Natomiast w roku 1979 Donald Harrison z Uniwersytetu w Stanford dokonał podziału klasy I na trzy podklasy ze względu na różny wpływ na APD (Harrison DC: Antiarrhytmic drug classification: new science and practical applications. Am.J.Cardiol. 1985; 56: 185-7.).

Uwagi ogólne ułatwiające uczenie, wskazujące na podstawowe elementy charakterystyki grupy:

Nie należy popadać we frustarcję patrząc na klasyfikację leków antyarytmicznych, choć rzeczywiście leków tej grupy jest wiele, a klasyfikacja ma słabe strony, a przede wszystkim nie ma przełożenia klinicznego. Leki antyarytmiczne należą do leków „wysoko specjalistycznych”, zatem byłoby dobrze żeby w praktyce sięgali po nie tylko kardiolodzy. W tym przypadku ważne jest, aby w ramach kształcenia przeddyplomowego zapoznać się z najważniejszymi informacjami o tych lekach, a mianowicie:

1/ ogólną charakterystyką farmakologiczną klas, nazwami leków należących do poszczególnych klas

2/ oraz ,co jest najważniejsze ,że samo stwierdzenie wystąpienia zaburzeń rytmu serca (z przyczyn sercowych) nie jest jednoznacznym wskazaniem do wdrożenia leczenia antyarytmicznego i że leki antyarytmiczne są niebezpieczne, a ich niewłaściwe lub nienadzorowane stosowanie może spowodować zgon chorego i mieć świadomość dlaczego tak się dzieje (leki o wąskiej rozpiętości terapeutycznej, niebezpiecznych działaniach toksycznych, skomplikowanej farmakokinetyce, ogólnoustrojowych i kardiologicznych działaniach niepożądanych, a przede wszystkim mogące wywołać groźne dla życia działanie proarytmiczne). Reasumując, farmakologiczne leczenie arytmii może być dużo niebezpieczniejsze niż sama arytmia.

Najbliższą ideałowi klasą leków antyarytmicznych są beta-adrenolityki, dla których udowodniono że mogą zmniejszać śmiertelność wynikającą z niektórych rodzajów arytmii.

Istnieje kilka niefarmakologicznych metod leczenia zaburzeń rytmu, rozwijających się zwłaszcza od początku lat 80-tych. Wymienić tu należy defibrylatory i kardiowertery, które służą do szybkiego umiarawiania przez depolaryzację większości komórek mięśnia sercowego za pośrednictwem bodźca elektrycznego. W końcu w przypadku wybranych zaburzeń rytmu istnieje możliwość leczenia przez chirurgiczne usunięcie podłoża arytmii przez stale udoskonalane pod względem wybiórczości i techniki metody ablacyjne.

Wprowadzenie:

Potencjał spoczynkowy komórek mięśnia serca wynosi między –80 a –95 mV (mierzony po wewnętrznej stronie błony komórkowej). Jest on generowany przez wypływ z komórki jonów potasu przez kanały potasowe na błonie komórkowej zgodnie z gradientem stężeń (potas występuje w dużym stężeniu wewnątrzkomorkowo).

Potencjał czynnościowy w tkankach o szybkiej [przewodzenie z szybkością metry/sek] odpowiedzi (przedsionki,  pęczek Hisa i jego odnogi oraz wiązki odnóg, włókna Purkinjego, komory, dodatkowe szlaki przedsionkowo-komorowe) zależy od napływu sodu do komórki przez „szybkie” kanały sodowe.

Faza 0: szybka depolaryzacja – napływ sodu do komórki przez ulegające szybkiej aktywacji, szybko otwierające się i szybko ulegające depolaryzacji kanały sodowe ® depolaryzacja błony komórkowej, potencjał po wewnętrznej stronie błony komorkowej zwiększa się do +45 mV;  dochodzi także do aktywacji i otwarcia kanałów wapniowych, ale napływ dokomórkowy wapnia jest w tej fazie niewielki

Faza 1: wczesna repolaryzacja – wynika z inaktywacji szybkich kanałów potasowych i zaprzestania napływu jonów sodu do komórki

Faza 2: faza plateau – wolny napływ wapnia (kanały wapniowe typu L i wymiennik Na:Ca) do komórki jest równoważony przez wypływ jonów potasu przez różne typy kanałów potasowych (większość potencjałozależnych kanałów potasowych otwiera się)

Faza 3: szybka ostateczna repolaryzacja – zamknięcie kanałów wapniowych, wypływ potasu z komórki

Potencjał czynnościowy w tkankach o wolnej odpowiedzi (węzeł zatokowo-przedsionkowy i przedsionkowo-komorowy) zależy od napływu wapnia przez wolne kanały wapniowe, czyli typu L

Klasyfikacja:

Tabela. Leki antyarytmiczne wg klasyfikacji Vaughan Williamsa w modyfikacji Harrisona

Klasyfikacja zakłada się, że każdy lek  ma dominujący mechanizm działania, choć jak widać zazwyczaj każdemu lekowi można przyporządkować więcej niż jeden sposób oddziaływania na czynność elektryczną serca. Nie zawiera wszystkich leków stosowanych w zaburzeniach rytmu, np. nie są nią objęte digoksyna czy antazolina.

Właściwości farmakologiczne:

Mechanizm działania

Różne leki antyarytmiczne mają zazwyczaj kilka różnych mechanizmów działania, czyli wpływają na różne fazy potencjału czynnościowego, propagację bodźca, autonomiczny układ nerwowy.

Klasa I (C-I): Są to leki, które blokują potencjałozależne "szybkie" kanały sodowe, odpowiedzialne w obrębie przedsionków, komór i włókien His-Purkinje za fazę O AP, czyli za pobudliwość i przewodzenie. Do klasy tej należy bardzo wiele leków, które różnią się budową chemiczną i właściwościami farmakologicznymi, a łączy je hamujący wpływ na szybki dokomórkowy prąd sodowy. Leki te łączą się z kanałem będącym w stanie aktywacji, bądź inaktywacji, a w dawkach terapeutycznych nie mają powinowactwa do kanału w stanie spoczynkowym. Istotę tego zjawiska próbują tłumaczyć dwie hipotezy:

-modulacji receptorowej, mówiąca , że powinowactwo receptor-lek zwiększa się w okresie depolaryzacji, a zmniejsza w spoczynku;

-modulacji dostępności, mówiąca, ze powinowactwo receptor-lek jest stałe, ale receptor jest dostępny tylko w depolaryzacji.

Leki te działają skuteczniej w przypadku szybszego niż relatywnie wolniejszego rytmu serca, co nosi nazwę bloku zależnego od częstości (frequency-dependent blok, use-dependent blok). To dodatkowe zmniejszenie przepuszczalności błony podczas kolejnych szybko po sobie następujących depolaryzacji wynika z kumulacji bloku. C-I mogą mieć mały wpływ na prąd sodowy przy normalnej czynności serca i istotny w tachyarytmiach. Wyróżnia się trzy podklasy w tej klasie w zależności od kinetyki wiązania z kanałem sodowym i dysocjacją od niego: IC – wolne wiązanie i dysocjacja od kanału; IB – szybkie wiązanie i dysocjacja od kanału, IA – pośrednie wiązanie i dysocjacja od kanału.

Klasa IA: 1/ Łączą się z aktywowanym kanałem sodowym i mają pośrednią wśród C-I kinetykę łączenia się z kanałem i oddysocjowania od niego. Szybkość dysocjacji jest czynnikiem kluczowym dla siły działania blokującego, ponieważ wolna dysocjacja pozwala na kumulację bloku (oczywiście do osiągnięcia określonego stanu stacjonarnego). Leki tej klasy są zatem umiarkowanymi antagonistami kanału sodowego i w umiarkowany sposób hamują dVmax/dt. Przez to zwalniają przewodzenie i zmniejszają pobudliwość.

2/ Są mało selektywne w stosunku do kanałów sodowych i blokują jednocześnie kilka typów kanałów potasowych, przez co wydłużają repolaryzację i w konsekwencji APD (mają właściwości C-III). Ma to ten wspólny dla grupy efekt niepożądany, że wydłużają one odstęp QT, co jest czynnikiem usposabiającym do EAD i przez to do groźnego dla życia zdesynchronizowanego wielokształtnego częstoskurczu komorowego-torsade de pointes (balet serca).

3/ Są cholinolitykami: disopyramid (10% efektu atropiny)> chinidyna> prokainamid.

4/ Chinidyna i prokainamid zmniejszają opór obwodowy, natomiast disopyramid zwiększa.

Klasa IB: 1/ Łączą się z inaktywowanymi kanałami sodowymi. Mają szybką asocjację z kanałem i szybko od niego oddysocjowują. Są zatem słabymi antagonistami kanałów (w nieznacznym stopniu hamują dVmax/dt). Wobec większego powinowactwa do inaktywowanego kanału skuteczniej działają na komórki patologicznie zdepolaryzowane, w których stan równowagi jest przesunięty w kierunku kanałów w stadium inaktywacji (niedokrwienie, znaczna hiperkaliemia).

2/ Są stosunkowo selektywne w stosunku do kanałów sodowych. Ujawniają zatem typowy dla selektywnych antagonistów C-I wpływ na APD, czyli skracają go. Być może jest to związane z zahamowaniem niewielkiego dokomórkowego prądu, który płynie w fazie plateau.

Klasa IC: 1/ Łączą się najprawdopodobniej z aktywowanym kanałem sodowym, przyłączając się do kanału wolno i wolno od niego odłączając. Są najsilniejszymi spośród C-I antagonistami kanałów sodowych i najbardziej zwalniają dVmax/dt.

2/ Generalnie nie są selektywnymi antagonistami kanałów sodowych, blokują one również główny repolaryzacyjny kanał potasowy (iK). Zaznaczają się jednak znaczne róźnice międzklasowe. Mimo hamowania iK IC mają mały wpływ na APD.

3/ Propafenon ma stosunkowo silne działanie beta-adernolityczne.

Klasa II (C-II): Rola leków beta-adrenolitycznych (BB) w leczeniu niemiarowości serca była przez wiele lat niedoceniana. Obecnie uznaje się je za zbliżoną do ideału klasę leków antyarytmicznych z powodu szerokiego zakresu skuteczności i ustalonego bezpieczeństwa ich stosowania.

1/ Hamują neurohumoralną aktywność beta-adrenergiczną, przez co blokują efekty fizjologiczne zależne od katecholamin:

- zwalniają diastoliczną depolaryzację w SAN i innych ośrodkach automatyzmu, przez zwolnienie narastania fazy 4 (zwolnienie rytmu serca),

- powodują znamienne wydłużenie ERP w części proksymalnej AVN, przez co zwalniają przewodzenie przez ten węzeł (w badaniu ekg wydłużenie PQ);

2/ Wywierają pośrednie działanie przeciwarytmiczne przez ograniczanie, indukowanego przez katecholaminy, niedokrwienia i spadku stężenia potasu;

3/ Niektóre C-II mają działanie błonowe, tzn. są antagonistami kanałów sodowych o podobnej charakterystyce jak C-IB, co jednak nie odgrywa żadnej roli w ich działaniu antyarytmicznym obserwowanym w praktyce.

Nie wykazano, aby inne właściwości BB, tj. kardioselektywność, wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna czy wspomniane działanie błonowe wpływały na ich działanie antyarytmiczne. Wobec tego działanie antyarytmiczne leków z tej grupy jest w zasadzie jednakowe. Powszechnie zastosowanie jako AA znajdują propranolol, timolol, metoprolol, acebutolol, esmolol i sotalol (unikalny BB, ze względu na istotne odrębności zaliczany do C-III).

Klasa III (C-III): Duże zainteresowanie w latach 90. koncentrowało się na grupie związków, które modyfikują działanie kanałów potasowych.

1/ C-III działają przez zwolnienie procesu repolaryzacji i przez to wywołują wydłużenie APD i ERP, i nie powinny wpływać na proces przewodzenia (ale inne właściwości tych leków decydują o takim wpływie). Działanie C-III ma potwierdzoną wysoką skuteczność w tłumieniu różnych rodzajów zaburzeń rytmu, w tym także groźnych dla życia zaburzeń komorowych o typie reentry tj. częstoskurczów komorowych i migotania komór. Dodatkowo większość C-III obniża próg defibrylacji i zwalnia częstość serca. Taka korzystna charakterystyka w połączeniu ze spadkiem zainteresowania lekami C-I, wobec ujawnienia się ich silnych działań proarytmicznych, przesunęły w końcu ubiegłego wieku uwagę badaczy i klinicystów właśnie na tą klasę leków.

Okres po badaniach CAST to okres rozwoju C-III jednocześnie w kilku kierunkach. C-III to klasa wysoce niehomogenna. Prototypowe leki tej klasy i ogólnie większość leków działa przez blokowanie głównego prądu repolaryzacji (iK), choć wydłużenie repolaryzacji można osiągnąć także przez zablokowanie i to, iK1, i K /ATP/. Przykładami selektywnych antagonistów poszczególnych kanałów są: iK- UK 687988 (dofetilid), UK 66914, E 4031; i to-tedisamil; i K1-RP 58866; i K/ATP/-glibenklamid, tolbutamid, cibenzolid. Związki te są w stadium zaawansowanych badań przedklinicznych i w początkowym okresie badań klinicznych, a a selektywni antagoniści iK zostali zarejestrowani do leczenia,. Interesujący kierunek stanowią badania nad możliwością zastosowania w wybranych przypadkach niemiarowości leków, które aktywują kanały potasowe. Chodzi tutaj o aktywatory i K/ATP/, czyli min. pinacidil, nikorandil, kromakalim. Pomijając ich ograniczone zastosowanie (arytmie z wydłużenia QT) stanowią ciekawy wyjątek pośród AA, które poza tym są wyłącznie antagonistami kanałów.

(Poniższy tekst dotyczy klasycznych C-III)

C-III działają znacznie skuteczniej (odwrotnie do C-I) przy wolniejszej w porównaniu z relatywnie szybszą czynnością serca. Istota tego zjawiska nie jest w pełni jasna.

2/ Mają nieselektywne działanie: amiodaron ma dodatkowo cechy klasy I, II i IV i jest lekiem alfa-adrenolitycznym, sotalol to beta-adrenolityk (odpowiedzialny za to działanie jest wyłącznie l-izomer sotalolu; typowe dla beta-adrenolityków jest to że aktywnie działa ich lewoskrętny izomer), bretylium we wczesnej fazie swojego działania aktywuje, a w późniejszej blokuje układ współczulny.

Klasa IV (C-IV):

Werapamil i diltiazem, ale nie pochodne dihydropirydyny, w dawkach terapeutycznych blokują wolne kanały wapniowe typu L w sercu. Kanały te mają największe znaczenie w tkance węzłowej, a zwłaszcza AVN.

1/ Hamują zależne od napływu wapnia procesy:

- wydłużają ERP w AVN i zwalniają przewodzenie w tym węźle (wydłużają PQ),

- zwalniają automatyzm SAN (zwalniają czynność serca)

2/ Mają także cechy antagonistów kanału sodowego o charakterystyce podobnej do C-IB, co ma jedynie teoretyczne znaczenie.

Pewną nowością jest zaliczanie do C-IV adenozyny, jako pośredniego AW. Wobec tego C-IV, według niektórych autorów, dzieli się na leki C-IVA, czyli werapamil i diltiazem i C-IVB, adenozynę i ATP. Adenozyna (i ATP najprawdopodobniej po przekształceniu w adenozynę) wpływa na białko związane z GTP kontrolujące otwarcie ATP-azozależnego kanału potasowego. Powoduje to wypływ potasu z komórki i jej hiperpolaryzację, która blokuje otwarcie potencjałozależnych kanałów wapniowych.

Elementy farmakokinetyki:

C-IA

1. Prokainamid jest metabolizowny w wątrobie w procesie acetylacji do aktywnie działającego N-acetyloprokainamidu (NAPA), który ma cechy leku C-III. Istnieją dwa systemy acetylacji: genetycznie-niezależny i genetycznie-uwarunkowany. Z tego drugiego powodu w populacji występują tzw. szybcy i wolni acetylatorzy. U szybkich acetylatorów prokainamid jest mniej skuteczny, a u wolnych bardziej toksyczny. Optymalne jest więc przez rozpoczęciem leczenia oznaczenie fenotypu acetylacji.

2. Ajmalina i prajmalina to leki "mieszane" klasy C-IA/IC. Różni je tylko wchłanianie z przewodu pokarmowego; ajmalina o odróżnieniu od prajmaliny źle wchłania się z przewodu pokarmowego i jej preparaty podaje się wyłącznie parenteralnie.

C-IB

Mexiletyna i tokainid to analogi lidokainy, które dzięki modyfikacji łańcucha bocznego są pozbawione typowego dla lidokainy efektu "pierwszego przejścia" przez wątrobę.

BD lidokainy = 3%

BD meksyletyny i tokainid = 90%

C-IC

Flekainid, enkainid, i propafenon są metabolizowane z udziałem układu enzymów utleniających, w aktywności którego u ok. 10% osób rasy białej występuje defekt (poor metabolizers). Powoduje to istotne wydłużenie czasu eliminacji leków u tych osób i stwarza ryzyko działań toksycznych. Przed rozpoczęciem leczenia optymalne byłoby ustalenie fenotypu oksydacji.

C-III

Amiodaron to lek o skomplikowanej farmakokinetyce:

wchłanianie p.o. - źle i wolno,  częściowo z powodu efektu "pierwszego przejścia" przez ścianę jelit i wątrobę; biodostępność-duże zmienności osobnicze = 20-86%, najczęściej 45-50%;

wiązanie z tkankami - bardzo nasilone, tkankowe stężenia nawet do 400 x większe niż we krwi; 10-50 x większe stężenia w sercu i jeszcze większe wiązanie w tkance tłuszczowej, wątrobie, płucach, śledzionie i mięśniach; wiązanie z białkami-95-99%,

metabolizm - w wątrobie, błonie śluzowej i świetle jelit, występują czynne metabolity:desetylo i desmetyloamiodaron;

wydalanie głównie z żółcią;

t0. 5 alfa = 2,5-10 dni; t0,5 beta= 28-107, zazwyczaj 25-60 dni;

eliminacja - obniżenie stężenia do połowy w ciągu 2tyg. , a potem powolna eliminacja z kompartmentu głębokiego może trwać nawet do 12msc.

C-IVA

Adenozyna ma bardzo krótki czas działania , 5-10 s – zatem wpływ leku na receptory adenozynowe A1, a co za tym idzie działanie (także niepożądane) jest bardzo krótkie.

Działania niepożądane, ograniczenia stosowania:

C-IA

- ze strony układu krążenia typowe dla AA; wydłużenie QT i ryzyko polekowego torsade de pointes

- uszkodzenie szpiku: chinidyna (jako objaw nadwrażliwości), rzadziej prokainamid i disopyramid;

- ze strony przewodu pokarmowego;

- typowe dla cholinolityków;

- polekowy SLE u 33% przewlekle leczonych prokainamidem; u 75% osób leczonych przez 12 msc występują ANA.

C-IB

- ze strony układu nerwowego (w przypadku lidokainy przypisywane metabolitom lidokainy); szerokie spektrum objawów: zawroty i bóle głowy, oszołomienie, dezorientacja, zaburzenia widzenia, słuchu, mowy, parestezje, drętwienie kończyn, drżenia, niezborność ruchowa, nawet drgawki

- ze strony przewodu pokarmowego;

- uszkodzenie szpiku: tokainid, fenytoina.

C-IC

- ze strony układu krążenia typowe dla AA; silne działanie proarytmiczne wynikające z niejednorodnego zwolnienia przewodnictwa; w badaniach wykazano wzrost ryzyka nagłego zgonu w przebiegu ich stosowania;

- ze strony układu nerwowego;

- ze strony przewodu pokarmowego.

C-III

- ze strony układu krążenia typowe dla AA; z powodu wydłużenia odstępu QT tendencja do ujawnienia torsade de pointes; z niewyjaśnionych przyczyn występowanie tego groźnego dla życia częstoskurczu komorowego jest rzadsze u osób leczonych amiodaronem niż sotalolem;

- amiodaron - liczne i poważne działania o charakterze układowym; śmiertelne może być poamiodaronowe zwł...