GLIKOKORTYKOSTEROIDY
I. Produkcja i wydzielanie glikokortykosteroidów – przypomnienie podstawowych wiadomości
Hormony steroidowe są produkowane w korze nadnerczy:
a. w warstwie kłębkowej (zona glomerulosa): mineralokortykosteroidy (aldosteron, kortykosteron) regulujące gospodarkę wodno-elektrolitową (zatrzymanie sodu i wody w organizmie)
b. w warstwie pasmowatej (zona fasciculata): glikokortykosteroidy (kortyzol, kortyzon)
c. w warstwie siatkowatej (zona reticularis): androgeny (dehydroepiandrosteron)
Substancją wzorcową dla hormonów steroidowych jest cholesterol.
Steroidy są tylko w niewielkim stopniu magazynowane w miejscach ich wytwarzania (nadnercza, jajniki, jądra), oznacza to, że w razie zapotrzebowania muszą być najpierw syntetyzowane z komórkowych zapasów cholesterolu.
Glikokortykosteroidy są transportowane we krwi związane z transkortyną i albuminami.
Za regulację uwalniania glikokortykosteroidów są odpowiedzialne hormony podwzgórza (kortykoliberyny - CRH) i przedniego płata przysadki (kortykotropiny – ACTH).
II. Mechanizm działania glikokortykosteroidów
1. wpływ na gospodarkę węglowodanową:
- wzrost zawartości glikogenu w wątrobie
- nasilenie glikogenezy
- wzrost stężenia glukozy we krwi
- zmniejszenie obwodowego zużycia glukozy
2. wpływ na gospodarkę tłuszczową
- nasilenie lipolizy
- zwiększenie uwalniania trójglicerydów z tkanki tłuszczowej
- dośrodkowa redystrybucja tkanki tłuszczowej (kark bawoli)
3. wpływ na gospodarkę białkową
- hamowanie syntezy białka
- w następnej kolejności pobudzanie katabolizmu białka
4. wpływ na gospodarkę wodno – mineralną:
- wzrost zwrotnej resorpcji sodu i wody w nerkach
- zwiększenie wydalania wraz z moczem potasu, magnezu, wapnia (odwapnienie kości)
5. regulacja hematopoezy
- pobudzenie układu czerwonokrwinkowego, granulocytarnego i płytkowego
- zmniejszenie ilości krążących we krwi eozynofili
- hamowanie układu limfocytarnego
6. wpływ na odpowiedź immunologiczną humoralną i komórkową – ograniczanie reakcji zapalnej
- zmniejszenie liczby krążących limfocytów, hamowanie rozwoju tkanki limfoidalnej i zmniejszenie masy grasicy
- zmniejszenie wydzielania cytokin prozapalnych (IL-1, IL-2, IL-3, IL-5, IL-6, TNF-a, INF-g)
- hamowanie aktywności fagocytarnej makrofagów
- hamowanie produkcji przeciwciał
- zmniejszają ekspresję cząstek MHC klasy I i II co upośledza proces prezentacji antygenów limfocytom T
- pobudzają syntezę lipokortyny, która hamuje fosfolipazę A (fosfolipaza A uwalnia kwas arachidonowy, który jest m.in. prekursorem leukotrienów biorących udział w reakcji zapalnej)
7. inne
- hamowanie syntezy NO – skurcz naczyń (działanie hipertensyjne wykorzystywane we wstrząsie)
- ograniczenie skurczu oskrzeli wywołanego histaminą
- ograniczenie tworzenia blizny (hamowanie proliferacji fibroblastów, kolagenu)
III. Podstawowe właściwości farmakokinetyczne
a. drogi podawania
ogólnie: doustnie, dożylnie, domięśniowo, doodbytniczo, inhalacje
miejscowo (dostawowo, okołogałkowo, na skórę)
b. metabolizm do form nieaktywnych odbywa się w wątrobie
c. wydalane głównie z moczem, w mniejszym stopniu z żółcią
IV. Działania niepożądane
a. metaboliczne: ujemny bilans azotowy związany z katabolizmem substancji białkowych, upośledzona tolerancja glukozy, cukrzyca, wzrost zapotrzebowania na insulinę lub doustne środki hipoglikemizujące u chorych na cukrzycę
b. endokrynologiczne: ubytek wapnia z kości, osteoporoza (kompresyjne złamania kręgosłupa), nieprawidłowe rozmieszczenie tkanki tłuszczowej gromadzącej się w okolicy policzków, tułowia i karku – obraz zbliżony do choroby Cushinga („kark bawoli”), zahamowanie wzrostu u dzieci, nieregularne miesiączki
c. skórne: przebarwienia / odbarwienia skóry, upośledzone gojenie ran, skóra pergaminowa, rozstępy skórne, atrofia skóry i tkanki podskórnej, pokrzywka, wybroczyny skórne, osłabiona reakcja na testy alergiczne
d. ze strony oun: wzrost ciśnienia śródczaszkowego z obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego (obraz jak w guzie mózgu), drgawki, bóle i zawroty głowy, zaburzenia psychiczne, depresja (obniżenie poziomu serotoniny)
e. zaburzenia wodno-elektrolitowe: ubytek potasu i magnezu, zatrzymanie sodu i wody, nadciśnienie tętnicze
f. gastroenterologiczne: choroba wrzodowa żołądka z możliwością perforacji i krwawienia z przewodu pokarmowego, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej, ostre zapalenie trzustki, wzrost aktywności enzymów wątrobowych: AspAT, AlAT, PA
g. ze strony narządu wzroku: wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego, zagrożenie jaskrą, zaćma podtorebkowa, wytrzeszcz gałek ocznych, owrzodzenia rogówki
h. zaburzenia w obrazie krwi obwodowej
V. Wskazania
Jako leki immunosupresyjne:
- w niektórych chorobach nowotworowych
- w chorobach autoimmunologicznych:
choroba reumatyczna, toczeń rumieniowaty, guzkowe zapalenie okołotętnicze, stwardnienie rozsiane
Jako leki przeciwalergiczne:
- dychawica oskrzelowa
- wysypki skórne
Jako leczenie substytucyjne:
- ostra i przewlekła niewydolność nadnerczy
VI. Przeciwwskazania
VII. Zasady leczenia
1. bardzo starannie rozważyć wskazania i przeciwwskazania
2. pamiętać o tym, że preparaty stosowane miejscowo (skóra, błony śluzowe) bardzo dobrze wchłaniają się i w przypadku przewlekłej terapii ryzyko działań niepożądanych jest tak samo duże jak w przypadku GK podawanych ogólnie
3. stosować najmniejszą efektywną dawkę przez najkrótszy możliwy czas
4. zaleca się podawanie GK zgodnie z dobowym rytmem ich wydzielania (w jednej dawce rano) – chronoterapia; leczenie naprzemienne (co drugi dzień)
5. stopniowe odstawianie GK jeśli podawano je dłużej niż 7 dni (zagrożenie wtórną niewydolnością kory nadnerczy z powodu zahamowania własnej aktywności tego gruczołu)
6. w trakcie długotrwałej terapii monitorować:
· morfologię
· poziom glukozy we krwi i w moczu
· poziom cholesterolu we krwi
· poziom elektrolitów (K+, Mg2+, Ca2+)
· ciśnienie tętnicze
oraz przeprowadzać okresowe badanie okulistyczne
VIII. Interakcje
Leki pobudzające aktywność enzymów wątrobowych (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, kwas walproinowy, ryfampicyna) zmniejszają stężenie GK w surowicy co wymaga zwiększania ich dawek w celu utrzymania efektu terapeutycznego.
Doustne leki antykoncepcyjne, ketokonazol, erytromycyna hamują metabolizm GK.
Jednoczesne stosowanie GK z kwas acetylosalicylowym powoduje nasilone hamowanie syntezy prostaglandyn. Ponadto GK zwiększają klirens nerkowy kwasu acetylosalicylowego i obniżają jego stężenie we krwi – potencjalne zagrożenie zatruciem salicylanami po odstawieniu GK.
anex78