Analiza nasienia - nieplodnosc meska.doc

NIEPŁODNOŚĆ MĘSKA

              Niepłodność jest schorzeniem, definiowanym przez WHO  jako brak wystąpienia ciąży pomimo 12 miesięcznego okresu współżycia seksualnego partnerów w celach koncepcyjnych. Wśród  par zgłaszających się w poszukiwaniu pomocy a stanowią one około 10-15% wszystkich małżeństw w wieku  reprodukcyjnym , najczęściej identyfikowaną  przyczynę  stanowi czynnik męski, sięgając 30-60%. Spośród tych mężczyzn zaledwie   3-5% stanowią  osobnicy niepłodni, których nasienie nie zawiera plemników. Pozostałą część stanowią mężczyźni o nie udowodnionym ojcostwie ze  zmniejszonym potencjałem  rozrodczym na co wskazują obniżone wartości  parametrów  nasienia .

OKREŚLENIA

Ograniczenia męskiego potencjału rozrodczego zazwyczaj są nierozpoznane przez długi czas i stają się problemem diagnostycznym i leczniczym wówczas gdy małżeństwo , pomimo starań o potomstwo nie uzyskuje go w akceptowalnym czasie. Badania ostatnich lat udowodniły, że standardowa  ocena  nasienia  nie dostarcza wszystkich koniecznych informacji umożliwiających określenie  płodności danego  mężczyzny. Ponieważ obserwuje się spontaniczne ciąże pomimo znacznego upośledzenia poszczególnych charakterystyk nasienia, jak również dość częste przypadki niewyjaśnionej niepłodności przy  prawidłowym  obrazie  nasienia,   podstawowym problemem staje się możliwość  przewidywania zdolności nasienia do zapłodnienia. W odniesieniu do wartości nasienia przyjętych przez WHO jako prawidłowe, należy stwierdzić iż nie mają one wartości w indywidualnym prognozowaniu  płodności. Faktem jest jednak , iż  około 85% mężczyzn z prawidłowym nasieniem uzyskuje ciążę u zdrowej partnerki w czasie 12 miesięcy współżycia. W przypadku hypofertylnych mężczyzn,  zaledwie  30% partnerek ma szansę uzyskać ciążę, przy czym wymagany okres oczekiwania wynosi   2 lata. Miesięczne prawdopodobieństwo ciąż , które wśród zdrowych małżeństw wynosi około 25% w przypadkach z towarzyszącym czynnikiem męskim  nie przekracza 1,5% i w miarę trwania niepłodności zmniejsza   się dramatycznie.

              Aktualne rozumienie problemu niepłodności męskiej lokalizuje to schorzenie w całokształcie uwarunkowań rozrodu  danej pary  małżeńskiej jako całości. Upośledzenie płodności mężczyzny, najczęściej   staje się widoczne wówczas gdy potencjał rozrodczy kobiety jest zmniejszony wskutek np.: oligoowulacji, niedorozwoju macicy czy też endometriozy. Przeciwnie, wysoka zdolność rozrodcza kobiety może kompensować niedostatki męskiego potencjału rozrodczego. Przemawia to za koniecznością diagnozowania i leczenia obojga partnerów jednocześnie .

Podstawowym  narzędziem  w procesie diagnostycznym niepłodności małżeńskiej oraz ocenie czynnika męskiego, zgodnie z zaleceniami WHO  jest  standardowe badanie nasienia. Badanie to opisujące liczbę, ruchliwość i budowę plemników  jakkolwiek przydatne w określaniu płodności dużych  populacji nie pozwala na

stwierdzenie zdolności nasienia do zapłodnienia komórki jajowej. Powoduje to  konieczność stosowania dodatkowych testów i metod diagnostycznych umożliwiających określenie potencjału rozrodczego indywidualnego osobnika oraz identyfikację czynników wpływających pozytywnie lub  negatywnie na potencjał

rozrodczy pary małżeńskiej.

PRZEBYTE CHOROBY

Wśród chorób przebytych o charakterze ogólnym, które mogą negatywnie wpływać na późniejszą płodność należy wymienić,  wytwarzanie przeciwciał przeciwplemnikowych , endokrynopatie ,  pourazowe uszkodzenie rdzenia kręgowego i/lub OUN oraz infekcje ogólnoustrojowe (grużlica) , choroby metaboliczne (cukrzyca szczególnie ze zmianami naczyniowymi), nadużywanie używek i leków. Do tej grupy należy też włączyć choroby uwarunkowane genetycznie.

Spośród przebytych schorzeń narządów płciowych u mężczyzn o poważnych konsekwencjach dla rozrodu wymienia się  kryptorchizm , skręt jądra oraz urazy okolicy jąder i krocza, ostre, przewlekłe oraz asymptomatyczne choroby infekcyjne układu moczopłciowego, żylaki powrózka nasiennego (varicocele), niedrożność dróg wyprowadzających nasienie wrodzone i nabyte, interwencje chirurgiczne dotyczące układu moczopłciowego (pęcherza moczowego, orchidopexia). Spośród wymienionych schorzeń, te o największym znaczeniu w etiopatogenezie niepłodności  męskiej zostaną omówione w dalszej części rozdziału.

PRZYCZYNY NIEPŁODNOŚCI MĘSKIEJ

Płodność  naturalna mężczyzny zależy od  prawidłowej spermatogenezy, wykształcenia mechanizmów transportu gamet, prawidłowej funkcji gruczołów dodatkowych oraz złożenia w pochwie nasienia w czasie stosunku płciowego. Stąd też , przyczyny niepłodności męskiej dzieli się klasycznie na  przedjądrowe, jądrowe oraz pozajądrowe.

Tabela 1. Przyczyny dysfunkcji rozrodczych u mężczyzn.

PRZYCZYNY PRZEDJĄDROWE

Dysfunkcje  płciowe  i  ejakulacyjne,to  stosunkowo rzadkie  przyczyny niepłodności. Rozpoznawane są zazwyczaj podczas zbierania wywiadu, niekiedy dopiero wyniki testu  po stosunku umożliwiają ich identyfikację. Dysfunkcje seksualne najczęściej uwarunkowane są przyczynami psychoseksualnymi a objawiają się  niedostatecznym wzwodem  i/lub nieadekwatną dla koncepcji częstotliwością stosunków płciowych. Niekiedy mają podłoże organiczne z udziałem komponenty, naczyniowej (diabetes mellitus) , neurologicznej (urazy rdzenia kręgowego) lub też hormonalnej (hypoandrogenizm). Należy zwrócić uwagę że niektóre leki jak: metyldopa, guanetydyna, B blokery,  tiazydy,  cymetydyna  mogą powodować lub nasilać zaburzenia wzwodu.

Zaburzenia ejakulacji są rozpoznawane , gdy  stosunek płciowy przebiega prawidłowo ale nie ma wytrysku nasienia (anejaculation) lub też ejakulacja ma miejsce poza pochwą. Przyczyny mają charakter zarówno czynnościowy jak i  anatomicznych ( np. spodziectwo). Ejakulacja wsteczna jest specyficzną formą zaburzeń, kiedy wytrysk nasienia  jest skierowany wstecznie, w kierunku  pęcherza moczowego mężczyzny. Może być konsekwencją  przebytej operacji  w okolicy szyi pęcherza moczowego, urazów, uszkodzenia unerwienia autonomicznego lub też niekiedy cukrzycy. W takich przypadkach, stwierdza się aspermię lub małą objętość ejakulatu , a analiza moczu po stosunku wykazuje obecność w nim plemników.

PRZYCZYNY JĄDROWE

Nieprawidłowy przebieg spermatogenezy zazwyczaj wiedzie do obniżenia liczby plemników oraz zmniejszenia potencjału rozrodczego mężczyzny. Przyczyny  tego stanu rzeczy mogą mieć  charakter ogólny jak i lokalny, związany z zaburzeniami koordynowania interakcji pomiędzy komórkami  Sertoliego,  Leydiga oraz komórkami  peritubularnych. Wszystkie wymienione  uczestniczą w regulacji spermatogenezy poprzez działanie parakrynne oraz autokrynne. U  większości  pacjentów ustalenie przyczyn zaburzeń regulacji wytwarzania gamet na poziomie jądra  jest niemożliwe . Podobnie, bezpośrednie oddziaływanie terapeutyczne na proces spermatogenezy jest niemożliwe gdyż połączenia między sąsiadującymi ze sobą komórkami Sertoliego wytwarzają barierę krew-jądro przez co oddzielają postleptotenowe spermatocyty i póżniejsze stadia rozwojowe  od wpływów ogólnoustrojowych.

PRZYCZYNY POZAJĄDROWE

Zaburzenia endokrynologiczne i genetyczne

              W aspekcie endokrynologii klinicznej, prawidłowy przebieg spermatogenezy zależy od odpowiedniego wydzielania  przez przysadkę mózgową follikulostymuliny  (FSH) oraz hormonu  luteinizującego (LH).  Niedostateczna stymulacja jąder przez gonadotropiny  wynikająca z ich niskiego stężenia w surowicy jest spotykana u 1% niepłodnych pacjentów. W większości przypadków  początek choroby manifestuje się opóżnionym pokwitaniem i  ma charakter konstytucjonalny. Idiopatyczna postać hypogonadyzmu  hypogonadotropowego oraz  jej odmiana skojarzona z anosmią lub hyposmią zwana Zespołem Kallmanna wymaga wczesnej diagnostyki i wdrożenia   terapii w celu odpowiedniej maskulinizacji oraz podjęcia spermatogenezy w jądrach. Zdecydowanie rzadziej hypogonadyzm jest następstwem  uszkodzenia przysadki mózgowej w następstwie  guzów (craniofaryngioma, adenoma)  operacjami oraz  napromienianiem okolicy siodła tureckiego. Upośledzone wydzielanie gonadotropin może być związane również z nadużywaniem androgenów i sterydów anabolicznych,  nadczynnością nadnerczy oraz obecnością guzów hormonalnie czynnych jak: Leydig cell tumor czy  gruczolak nadnerczy. Stosunkowo rzadko występują zespoły izolowanego niedoboru poszczególnych gonadotropin których etiologia jest zazwyczaj niewyjaśniona. Wobec braku LH uderzający jest obraz kliniczny „płodnego eunucha” przebiegający  z hypoandrogenizmem i zachowaną,  chociaż często upośledzoną spermatogenezą.  

Brak jąder po urodzeniu w worku mosznowym określane jako kryptorchizm  jest najczęstszą wrodzoną przyczyną upośledzonej funkcji rozrodczej mężczyzn. Ponieważ stopień uszkodzenia  spermatogenezy jest tym poważniejsy im dłużej jądra pozostawały poza moszną , proponuje się aktualnie zakończenie leczenia kryptorchizmu do 2-go roku życia .  Upośledzenie funkcji drugiego jądra w przypadkach  z jednostronnym kryptorchizmem powoduje konieczność podobnego postępowania jak przy obustronnym  wnętrostwie.

              Najczęstszą, chromosomalną przyczyną  niepłodności u mężczyzn jest zespół Klinefeltera (47,XXY).  Obraz kliniczny obejmuje małe (<5 ml) jądra o wzmożonej konsystencji wypełnione kanalikami nasiennymi pozbawionymi elementów germinatywnych , w różnym stopniu objęte włóknieniem i hyalinizacją. W przypadkach o mozajkowym kariotypie (47,XXY/XY) możliwa jest częściowa  spermatogeneza oraz zachowana chociaż  zazwyczaj upośledzona płodność. Wśród innych zaburzeń genetycznych wiodących do niepłodności męskiej  należy wymienić mutacje genowe będące przyczyną braku syntezy niektórych białek wchodzących w skład aksonemy co powoduje utratę ruchu przez plemniki. Wśród najczęstszych identyfikowany nieprawidłowości wymienia się brak ramion dyneiny, połączeń neksynowych oraz promienistych włókien szprychowych (radial spoke) wchodzących w skład aparatu motorycznego  witki plemnika. Typowy obraz nasienia przedstawia prawidłową liczbę plemników, które jednak nie posiadają zdolności  ruchu. Ponieważ podobny typ białek kurczliwych występuje również w nabłonkach rzęskowych, omówione zaburzenia płodności często kojarzą się z  upośledzoną funkcją rzęsków nabłonka oddechowego co prowadzi do nagminnych infekcji  górnych dróg oddechowych  z częstym powikłaniem w postaci rozstrzeni oskrzeli. W zestawieniu z situs inversus powstaje pełnoobjawowy zespół Kartagenera. 

Inne

Wśród czynników infekcyjnych o charakterze wirusowym najczęstszą przyczyną zapalenia  jąder jest wirus świnki  (mumps orchitis). Przebiegające obustronnie często prowadzi do niepłodności, w przypadkach jednostronnych, przy prawidłowo prowadzonym leczeniu,   przejściowe,  trwające zazwyczaj około 3 m.-ce zahamowanie  spermatogenezy ustępuje i czynności rozrodcze wracają do stanu wyjściowego. Wobec jedynie objawowego leczenia tego schorzenia oraz częstych powikłań w postaci niepłodności najważniejsze staje się  zapobieganie  temu schorzeniu poprzez możliwe aktualnie szczepienie profilaktyczne. W przypadkach o podłożu  bakteryjnym, początkowo ostry przebieg, z silną tkliwością i powiększeniem jąder często przechodzi w postać przewleką,  nawracającą w postaci zapalenia jąder i najądrzy (epidydymoorchitis) .   Pomimo prawidłowego postępowania  lekarskiego  zahamowana w okresie ostrym   spermatogeneza rzadko kiedy powraca do normy i zazwyczaj obraz nasienia zazwyczaj wskazuje na głębokie upośledzenie płodności. W dobie antybiotykoterapii udział chorób przenoszonych drogą płciową w etiopatogenezie niepłodności męskiej, poza niektórymi regionami Afryki, jest niewielki.

              Większość leków stosowanych w celu chemioterapii prowadzi do upośledzenia funkcji lub też do uszkodzenia nabłonka plemnikotwórczego. Cyclofosfamid zazwyczaj  powoduje nieodwracalne zmiany i trwałą niepłodność natomiast  w przypadku sulfasalazyny,  po przejściowym zahamowaniu spermatogenezy, jądra stosunkowo łatwo podejmują na nowo wytwarzanie gamet, chociaż indywidualne prognozowanie płodności po chemioterapii jest niemożliwe.

Poważne i zazwyczaj nieodwracalne  uszkodzenie nabłonka plemnikotwórczego  ma miejsce w przypadkach stosowania energii promienistej w okolicy miednicy małej i jąder. Wydaje się iż kriokonserwacja nasienia w tych przypadkach w skojarzeniu z zastosowaniem technik  wspomaganego rozrodu są w stanie skutecznie zapewnić rozród pomimo utraty naturalnej  płodności.

              Ekspozycja na nadmiernie wysoką temperaturę zewnętrzną jak również długotrwałe choroby przebiegające z gorączką wpływają hamująco na produkcję plemników. Podobny mechanizm jest brany pod uwagę w przypadkach  varicocele, gdzie zwiększony przepływ krwi przez mosznę powoduje wzrost temperatury jąder.

Mechaniczne  

Najczęstsza  naczyniowa nieprawidłowość, która towarzyszy zaburzeniom płodności u mężczyzn to żylaki powrózka nasiennego (varicocele). Od lat trwa dyskusja nad udziałem varicocele w patogenezie niepłodności męskiej. Częstość występowania tego schorzenia wśród mężczyzn płodnych  waha się od 6-26%. Analogicznie w grupie mężczyzn bezdzietnych oceniana jest przez różnych autorów od  19 do  41%. Wydaje się, że wśród mężczyzn z czynnikiem męskim, varicocele występuje dwukrotnie częściej . W badaniach na dużych grupach mężczyzn z oligospermią stwierdzono że schorzenie to  wiąże się  z mniejszą liczbą plemników  oraz  znaczniejszym  upośledzeniem ich ruchliwości. Szczególnie  jest to widoczne przy długotrwałym varicocele. Kontrowersyjne są również doniesienia odnośnie wyników  leczenia chirurgicznego tego schorzenia wahające się od 0-50%. Wobec braku pewności co do celowości i skuteczności terapii  istnieją próby uściślenia  wskazań do leczenia operacyjnego varicocele.  Według jednej z nich, za koniecznością terapii przemawiałby okres ponad 2 lat niepłodności,  widoczne żylaki podczas próby Valsalvy, mniejsza objętość jądra po stronie żylaka, nieprawidłowy spermiogram, stężenie FSH w surowicy w zakresie normy oraz brak przyczyn niepłodności małżeńskiej ze strony partnerki.  W ciągu ostatnich 15 lat, popularność zyskały metody  wykorzystujące technikę embolizacji naczyń pod kontrolą aparatury RTG . W  przypadkach  varicocele znacznych rozmiarów wydaje się to być metoda leczenia z wyboru.

Ostre stany  niedokrwienne jąder jak w przypadku skrętu szypuły  jądra, wymagają szybkiej interwencji chirurgicznej gdyż  nie leczone w sposób właściwy prowadzą nieodwracalnie do uszkodzenia nabłonka plemnikotwórczego.  W przypadkach tych, po zaopatrzeniu skręconego jądra konieczne jest profilaktyczne ufiksowanie na dnie moszny, drugiego jądra.

Wśród wrodzonych przyczyn powodujących niedrożność przewodów wyprowadzających nasienie najczęściej występuje wrodzony brak nasieniowodów , w dużym odsetku skojarzony z genetycznie uwarunkowanym schorzeniem określanym jako „cystic fibrosis”. Zepół ten charakteryzuje się między innymi zaburzeniami elektrolitowymi oraz  nieprawidłowym pasażem mucyny  przez epitelium w najądrzach co jest prawdopodobnie czynnikiem uniemożliwiającym  połączenie  w rozwoju embrionalnym  rozwijającego się najądrza z siecią jądra. W około  95% przypadków cystic fibrosis, obserwuje się brak nasieniowodów,    natomiast połowa przypadków wrodzonego braku nasieniowodu występujących  bez objawów cystic fibrosis jest nosicielem jednej z mutacji genowych tej choroby . Próby leczenia niepłodności takich pacjentów przy wykorzystaniu technik wspomaganego rozrodu,  jakkolwiek skuteczne,  powinny być zawsze poprzedzone badaniami z wykorzystaniem sond molekularnych celem wykrycia obecności mutacji i zapobieganiu przenoszenia tego schorzenia na następne pokolenia. Innym schorzeniem o prawdopodobnym podłożu genetycznym lub rodzinnym jest zespół Younga. Charakteryzuje się  on zaburzeniami rhheologicznymi wydzielin co doprowadza do powikłań  płucnych z rozstrzeniami oskrzeli  i chorób zatok. Na terenie układu rozrodczego dochodzi do obstrukcji  głowy najądrza przez gęstą, żółtą wydzielinę w świetle kanalików i następową azoospermię. Niekiedy początek choroby występuję w  późniejszym okresie życia,  wobec faktu udokumentowanej  wcześniejszej płodności. Funkcja nabłonka rzęskowego i aparat ruchu plemników są prawidłowe w odróżnieniu od immotile cilia syndrome.

              Do innych  przyczyn  niedrożności dróg wyprowadzających nasienie należy zaliczyć pozapalne zmiany  najądrzy związane z przebyciem gonorrhoea o typowym, umiejscowieniu zmian w ogonie najądrza oraz rzadko obecnie w rozwiniętych krajach ,  grużlicy oraz zakażeń nieswoistych.    Niekiedy  zaburzenia drożności mogą być  związane  z obecnością  torbieli nasieniowodu lub  przerostem pęcherzyków nasiennych.  jak również mogą być związane z powikłaniami operacji przepuklin  pachwinowych  lub orchidopeksji.  W krajach gdzie podwiązanie nasieniowodów stosowane jest jako środek antykoncepcji męskiej,  notuje się wiele przypadków nieudanych operacji odtwarzających  drożność nasieniowodów co stwarza identyczne problemy terapeutyczne jak w przypadkach obstrukcji o innej etiologii.

Z omawianym problemem wiąże się  powikłanie w postaci występowania przeciwciał przeciwplemnikowych . Częstotliwość tego schorzenia ocenia się w grupie niepłodnych mężczyzn  na około 3-7%.  Powstawanie autoprzeciwciał.  w przypadku niedrożności dróg wyprowadzających  nasienie ma miejsce  szczególnie często przy przeszkodzie zlokalizowanej dystalnie od głowy najądrza oraz jako powikłanie  mumps orchitis oraz stanów zapalnych jąder i najądrza związanych z naciekiem zapalnym tkanki jądrowej. W  większości diagnozowanych przypadków występowania autoprzeciwciał , bezpośredniej przyczyny nie udaje się stwierdzić. Przeciwciała zlokalizowane są  w tkance jądrowej oraz kanalikach nasiennych gdzie mogą doprowadzić do złuszczenia się elementów germinatywnych. , podobnie można je identyfikować w surowicy  krwi oraz  w plazmie nasienia . Najczęściej pierwotnie pojawiają się one  w  wydzielinach prostaty oraz pęcherzyków nasiennych , które wchodząc w skład nasienia umożliwiają kontakt z  plemnikami. Patomechanizm  upośledzenia   zdolności plemników  do zapłodnienia polega na  negatywnym wpływie przeciwciał  na parametry ruchu plemników co powoduje utrudnione dotarcie do komórki jajowej i penetrację  wzgórka jajonośnego. Postuluje się również  zaburzenie mechanizmów rozpoznania komórki jajowej oraz  wiązania z osłonką przejrzystą. Za upośledzenie funkcji  plemników, w  największym stopniu odpowiadają immunoglobuliny wydzielnicze z grupy IgA, które są produkowane na terenie męskiego układu rozrodczego, w mniejszym zaś stopniu przeciwciała klasy IgG .

„Wrogość najądrzy”

              Jest to schorzenie o niewyjaśnionej etiologii polegające na produkcji w jądrach plemników o prawidłowej budowie i strukturze aksonemy które ulegają  zmianom degeneracyjnym w czasie przebywania na terenie najądrzy. Obraz nasienia wykazuje znaczne ograniczenie ruchliwości plemników zwykle obejmujące ponad 80% populacji,   wzrost odsetka  martwych  plemników, sięgający  powyżej 70-80% oraz znaczna liczba plemników o nieprawidłowej strukturze główki i akrosomu.  Badania w mikroskopie elektronowym wykazują zmiany w mikrotubulach aparatu ruchu a etiologię schorzenia potwierdza fakt poprawy jakości nasienia w kolejnych , oddawanych w krótkich odstępach czasu, ejakulatach.     

Infekcje gruczołów dodatkowych

              Infekcjom gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych zwykle towarzyszy zmniejszona objętość ejakulatu,  zmiana ph i zazwyczaj oligo- astheno- teratospermia  skojarzona z przekraczająca 1 mln/ml liczbą leukocytów. Często schorzenie wiąże się z przebytymi stanami zapalnymi układu moczowego, najądrzy  lub chorobami przenoszonymi drogą płciową. Badanie tkliwych i zazwyczaj napiętych najądrzy, tkliwa w badaniu prostata lub pęcherzyki nasienne oraz pozytywne wyniki posiewów bakteryjnych ustalają diagnozę i leczenie.

Niepłodność „idiopatyczna”

              Pomimo znajomości wielu przyczyn  niepłodności męskiej,  diagnostyka  mężczyzn z ograniczonym potencjałem rozrodczym jedynie w 30-40% pozwala ustalić czynnik  etiologiczny. Pozostała grupa pacjentów jest określana jako niepłodność niewyjaśnionego pochodzenia lub  „idiopatyczna”. W tabeli 2 przedstawiono częstość poszczególnych rozpoznań u ponad 5000 mężczyzn z upośledzoną płodnością,  diagnozowanych w  specjalistycznym ośrodku.  Odsetek przypadków o niewyjaśnionym pochodzeniu przekracza w tym materiale  30% mężczyzn a biorąc pod uwagę fakt względność wielu przyczyn upośledzonego wytwarzania lub funkcji gamet,  odsetek ten może przekraczać   60%. Jeżeli żylaki powrózka nasiennego nie są zaliczane  do przyczyn niepłodności u  mężczyzn to częstość idiopatycznej hypofertylności mężczyzn jest jeszcze wyższa. Brak znajomości przyczyn upośledzonego potencjału rozrodczego  w konsekwencji powoduje brak możliwości wdrożenia specyficznego leczenia co zazwyczaj jest związane z brakiem pozytywnych wyników w postaci ciąż.

Tabela 2. Częstość poszczególnych rozpoznań wśród 5061 pacjentów leczonych z powodu niepłodności