12a.pdf

Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1, choroba v. Recklinghausena)

Stanisław Zajączek

NF1 należy do stosunkowo częstych chorób autosomalnych dominujących; notowana

jest z częstością ok. 1: 3000 urodzeń. Choroba zaliczana jest do grupy fakomatoz; (greckie

phakos „naznaczony przy urodzeniu”). Zaliczane są do tej grupy rozmaitej natury choroby,

obejmujące różne listki zarodkowe, których złożona symptomatologia dotyczy skóry, układu

nerwowego i narządu wzroku. Zmiany patologiczne w NF1 są głównie pochodzenia neuroek-

todermalnego (4, 8, 12, 13).

W znaczącej liczbie przypadków choroba pozostaje nierozpoznana. Przyczynia się do

tego jej tradycyjne prezentowanie w podręcznikach, w których zazwyczaj opisywani są

pacjenci wykazujący krańcowe nasilenie objawów skórnych; w rzeczywistości w większości

przypadków NF1 ma dyskretny przebieg a nasilenie objawów wykazuje bardzo dużą rozpi-

ętość tak w obrębie danej rodziny jak i w zależności od wieku u tego samego pacjenta (8).

Objawy i rozpoznanie

Rozpoznanie NF1 jest oparte zazwyczaj o badanie klinicznie oceniające występowanie

tzw. dużych i małych objawów. Ich listę przedstawiono w tab. 1. Przeprowadzenie diagno-

styki molekularnej nie jest konieczne do rozpoznania NF1. Zarówno duże jak i małe objawy

wykazują znaczną zmienność zarówno konstelacji objawów jak i ich dynamiki; dotyczy to

także poszczególnych chorych w tej samej rodzinie. Zależność charakterystyki klinicznej od

wieku jest szczególnie widoczna u dzieci. Wraz z faktem, iż w NF1 prawdopodobnie nie wy-

stępują jednoznaczne korelacje genotypowo – fenotypowe, powoduje to, że indywidualne

prognozowanie przebiegu choroby jest niemożliwe. Istnieją bardzo rzadkie, atypowe formy

NF1 (np. tzw. forma segmentowa) - ich omówienie przekracza ramy tego opracowania (6, 8,

13).

Obowiązujące kryteria rozpoznawania NF1 zostały sprecyzowane w 1997 r. jako tzw.

NF1 NIH Consensus Conference Criteria (7) . Zgodnie z tym ustaleniem NF1 rozpoznajemy u

pacjenta u którego spełnione są przynajmniej dwa z poniższych warunków:

1. Sześć lub więcej plam café au lait , przekraczających 5 mm przed okresem dojrzewania i

15 mm po okresie dojrzewania.

2. Dwa lub więcej nerwiakowłókniaki jakiegokolwiek typu lub jeden nerwiak splotowaty.

166

3. Piegi i / lub przebarwienia w niedostępnych dla światła okolicach ciała ( ok. pachowe,

wzgórek łonowy).

4. Glejak n. wzrokowego.

5. Dwa lub więcej guzki Lisha

6. Charakterystyczne objawy kostne

7. Krewny I spełniający powyższe kryteria.

OBJAW

CZĘSTOŚĆ WY-

WIEK PIERWSZEJ PREZEN-

STĘPOWANIA

TACJI

Objawy tzw. Duże

Café au lait 99 %

Zmienny do wieku dojrzewania

Piegi i przebarwienia

~70 %

Zmienny do wieku dojrzewania

Włókniaki obwodowe 99 %

Najczęściej po okresie pokwitania

Guzki Lisha

90 – 95 %

Zwykle po 3 r. ż.

Objawy tzw. Małe

Makrocefalia

40 – 50 %

Od urodzenia

Niedobór wzrostu

~30 %

Od urodzenia

Objawy tzw. wtórne i powikłania

Włókniaki splotowate

~35 %

Od urodzenia do 18 r. ż.

Upośledzenie umysłowe

~30 %

Od urodzenia do 5 r. ż.- zwykle

jedynie minimalna dysleksja

Padaczka

~5 %

Zmiennie

Guzy OUN:

glejak n. wzrokowego + inne

+ włókniaki rdzenia

kręgowego+ glejak ze stenozą

wodociągu mózgu

1,5 % + 1,5 % + 1,5 % +

Glejak: 0- 20 r. ż., inne guzy i

1, 5 %

włókniaki rdzenia – niezależnie

od wieku, stenozy wodociągu 0-

30 r. ż.

Nowotwory złośliwe:

- Mięsaki n. obwodowych

- Mięsaki prążkowano-

komórkowe

- Pheochromocytoma

- Białaczka

- Rakowiak dwunastnicy

~ 1, 5 %

Całe życie

~ 1,5 %

~ 0,7 %

 1, 0 %

~1, 5 %

0 - 5 r. ż

po 10 r. ż.

Wczesnodziecięca

 10 r. ż.

Powikłania ortopedyczne

~ 25 %

Całe życie; nasilenie 0-18 r. ż

Zwężenie naczyń nerkowych ~ 1, 5 %

Całe życie

Wg. Huson i Korfa (8).

Pojedyncze plamy café au lait występują u ok. 10 – 15 % zdrowych dzieci, nie zawsze

u chorych z NF1 i są widoczne zaraz po urodzeniu; ich brak w okresie dojrzewania wyklucza

z niemal całkowitą pewnością NF1. (8, 12, 13).

Włókniaki skórne pojawiają się niemal u każdego pacjenta z NF1; leżą w obrębie

skóry i naskórka, wykazują „gumowatą” konsystencję i dają się pasywnie w niewielkim stop-

niu przemieszczać. Są zwykle niebolesne, niekiedy swędzą. U części pacjentów włókniaki

167

mogą z wiekiem ewoluować do form brodawkowatych powodujących dramatyczne defor-

macje znane z klasycznych opisów choroby. Włókniaki guzowate u 5% pacjentów mogą lo-

kalizować się na przebiegu pni nerwowych stając się powodem powikłań neurologicznych; są

wówczas zwykle bolesne (8, 12, 13).

Guzki Lisha są to hamartomata tęczówki; nie są zagrożeniem dla wzroku, stanowią

natomiast cenną cechę diagnostyczną. Powinny być oceniane w lampie szczelinowej (8, 12).

Włókniaki splotowate mogą obejmować pochewki wielu nerwów i ich odgałęzień.

Duże guzki podskórne osiągające niekiedy rozmiar kilku i więcej cm., rosną szybko w pierw-

szych latach życia, potem zwykle ulegają stabilizacji. Skóra nad nimi jest zwykle znacznie

zmieniona, mogą wywoływać silny ból, świąd i szeroki zakres objawów wynikających z uci-

sku na nerwy i kości. Mogą one ulegać transformacji złośliwej, chociaż większość opisywa-

nych w NF1 mięsaków powstaje w okolicach nie wykazujących typowych dla tej choroby

zmian (8).

Glejaki n. wzrokowego i mózgu oraz tzw. ogniska zwiększonej intensywności synału

T2 w badaniu MRI występują już w wieku dziecięcym u 15 % pacjentów, a glejaki zwykle

wykazują strukturę astrocytoma pilocyticum . Mogą być zlokalizowane na całym przebiegu

drogi wzrokowej, co wiąże się z pojawianiem się objawów takich jak proptosis, obniżenie

ostrości wzroku, ubytki pola widzenia. Stosunkowo częsta jest także ich podwzgórzowa lo-

kalizacja, powodując endokrynopatie, takie jak niedobór hormonu wzrostu czy przedwczesne

pokwitanie. Manifestacją niektórych lokalizacji glejaków bywa trudna w leczeniu padaczka.

W przebiegu glejaków nierzadko obserwuje się ich samoistną regresję lub stabilizację; są to

jednak zdarzenia nieprzewidywalne a decyzje o podjęciu lub zaniechaniu leczenia należą w

takich przypadkach do bardzo trudnych (8).

Znaczny odsetek chorych z NF1 wykazuje dysplazje i deformacje kostne na których

czoło wysuwa się zwykle skolioza w odcinku piersiowym kręgosłupa (5). We własnych nie-

publikowanych jeszcze badaniach stwierdziliśmy, że zmianom tym z reguły towarzyszy ob-

niżenie masy kostnej.

Ok. 1/3 chorych wykazuje deficyty psychospołeczne; znacznego i średniego stopnia

opóźnienie umysłowe dotyczy zazwyczaj jednak mniej niż 1 % chorych. U 30 - 60% pacjen-

tów występują mikropatologie orientacji wzrokowo- przestrzennej, dysleksje, gorsza pamięć

krótkoterminowa, gorsze wyniki testów werbalnych w badaniu IQ (1, 3, 4, 6, 8, 11, 13).

168

Molekularne podłoże NF1

NF1 wykazuje rodowodowe cechy choroby autosomalnej dominującej z penetracją

sięgającą 100 % i bardzo zmienną ekspresją mutacji genu NF1 (białka neurofibrominy) (6, 8).

Połowa przypadków jest wynikiem nowych mutacji i nie ma charakteru rodzinnego; dzieci

takich osób dziedziczą chorobę z typowym ryzykiem 50 % (8).

Gen neurofibrominy wykazuje znaczne rozmiary (ponad 350 kpz) i składa się z 60

kodujących białko eksonów. DNA genu NF1 ulega w różnych tkankach odmiennej, charakte-

rystycznej alternatywnej transkrypcji; istnieją przynajmniej cztery różne jego transkrypty. W

obrębie genu NF1 opisano u chorych z NF1 wszystkie znane rodzaj mutacji, przytłaczająca

ich większość powoduje przedwczesną terminację syntezy białka; nadzieje diagnostyczne

budzi zatem test PTT. Lokalizacja mutacji nie wykazuje typowych „hot spots”; zaznaczają się

jedynie preferencje lokalizacji w okolicach sekwencji metylowanych i wysokopowtarzalnych.

Obecnie diagnostyka molekularna nie jest stosowana rutynowo w rozpoznawaniu NF1 (8).

Produkt genu NF1- białko neurofibromina - posiada domenę homologiczną z rodziną

białek aktywujących GTP-azę; warunkuje ona jego rolę jako regulatora aktywności onkogenu

p21 ras i syntezy niektórych czynników wzrostowych np. z rodziny NGF (2). Na poziomie

komórkowym gen NF1 wykazuje także szereg cech typowych dla genów supresów; opisano

m. in. występowanie typowych „ dwu trafień ” mutacyjnych w nowotworach u chorych z NF1.

Utrata heterozygotyczności w nerwiakowłókniakach dotyczy zazwyczaj komórek Schwanna

(9).

Nowotwory złośliwe a NF1

U chorych z NF1 ze zwiększoną częstością występują nowotwory złośliwe są to zwy-

kle mięsaki prążkowanokomórkowe, złośliwe guzy otoczki nn. obwodowych (MPNST= Mali-

gnant Peripheral Nerve Sheath Tumours) i białaczki. Większość zmian OUN to gwiaździaki.

Różnicowanie w MRI łagodnych ognisk T2 zagęszczeń z glejakami wymaga powtarzanych

obserwacji ocenianych przez doświadczonego neuroradiologa. MPST są wysoce agresywnymi

mięsakami powstałymi zwykle w obszarze włókniaków splotowatych (4, 8, 13).

U chorych z NF1 podwyższone jest ryzyko względne wystąpienia białaczki. Dotyczy

to zwłaszcza wczesnodziecięcej białaczki nie-limfocytowej wykazującej pewne odmienności

przebiegu (10, 14, 15). Bywa ona poprzedzona zmianami barwnikowymi o typie juvenile xan-

thogranuloma , występujacymi zazwyczaj na granicy linii włosów – nie wiadomo jednak czy

te miany skorne można traktować jako zapowiadające białaczkę (16). Białaczka opisywana

169

zwykle jako Iuvenile Onset Non Lymphocytic Laeukemia w NF1 przebiega zwykle ciężej

aniżeli podobne białaczki bez NF1 i wykazuje oporność na leczenie (14, 15).

Wartości liczbowe ryzyka nowotworowego u chorych z NF1 są przedmiotem badań i

dyskusji; jest ono przynajmniej o 5 % wyższe aniżeli dla porównywalnej standardowej popu-

lacji; wartości te w świetle ostatnich obserwacji wydają się zaniżone (8).

Wartości ryzyka poszczególnych rodzajów nowotworów dla członków rodzin chorych

z NF1 nie są znane. Opisano niedawno współwystępowanie rodzinne NF1 i HNPCC a także

FAP; znaczenie tych doniesień nie jest jasne (8).

NF1 jest przekazywana potomkom chorego z prawdopodobieństwem 50 %.

Opieka nad chorymi i rodzinami z NF1

Nie opracowano dotąd powszechnie przyjętego u chorych schematu postępowania a w

większości ośrodków zaleca się (1, 4, 7, 8, 12):

- Stałą kontrolę ambulatoryjną przynajmniej 1 x rocznie, kontrola MRI mózgowia i rdzenia

przedłużonego 1 x 2 lata

- przy pierwszym badaniu i zawsze w przypadku nowych ukierunkowanych skarg:

a. pełne badanie neurologiczne

b. pełne badanie okulistyczne z oceną liczby guzów Lisha w lampie

szczelinowej, dokładna ocena pola widzenia, ERG.

c. Pełna ocena dermatologiczna z dokumentacją charakterystyki

zmian.

d. Pełne badanie ortopedyczne; celowa wydaje się ocena gęstości kości

metodą klasyczną u dorosłych a sondą ultradźwiękową u dzieci.

e. Pomiar RR (i we własnym zakresie z dokumentacją 1x w miesiącu)

Ze względu na związaną z wiekiem dynamikę zmian chorobowych w pierwszych dwu

latach życia należy położyć szczególny nacisk na monitorowanie włókniaków splotowatych,

zmian sugerujących możliwość pojawienia się białaczki, dysplazję kości klinowej i kości dłu-

gich kończyn dolnych. Możliwie wcześnie należy wdrożyć kontrolę ogólnorozwojową z do-

kumentacją wzrostu - istnieją specjalne nomogramy dla NF1 (3), ocenę i korekcję logope-

dyczną (11).

U dzieci starszych i dorosłych istotne znacznie ma monitorowanie i korekcja innych

zmian w kośćcu – zwłaszcza w kręgosłupie (5).

NF1 jest chorobą nieuleczalną a postępowanie ma charakter objawowy. Decyzja o za-

stosowaniu radioterapii lub leczenia operacyjnego glejaków zawsze była dyskusyjna i wysoce

170

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: