TOKSYKOLOGIAWykład 1.
WŁAŚCIWOŚCI FIZYKOCHEMICZNESUBSTANCJI TOKSYCZNEJ
- budowa chemiczna i właściwości fizykochemiczne substancji
- środowiskowe (natury fizycznej i natury chemicznej)
- czynniki biologiczne uzależnione od czynników ustrojowych: fizjologiczne (osobnicze), genetyczne, sposób odżywiania
Wchłanianie substancji i jej dystrybucja zależą od współczynników podziału.
Przy doustnym podaniu substancji jej wchłanianie zależy od:
- rozpuszczalności substancji i stopnia jej rozdrobnienia
- pH soku żołądkowego
- obecności treści pokarmowej
- obecności enzymów trawiennych
Wpływ pH:
- w żołądku (pH=1) dobrze wchłaniają się bardzo słabe kwasy i słabe zasady (np. kwas salicylowy, kwas benzoesowy)
- w jelitach (pH=5,3) dobrze wchłaniają się lipofilne nieelektrolity i niezjonizowane formy słabych kwasów i zasad (np. chinina, alanina)
Wpływ enzymów trawiennych:
- enzymy trawienne w żołądku i jelitach mogą rozkładać leki, np. glikozydy nasercowe
- trucizny pochodzenia naturalnego, np. jady węży są unieczynniane w przewodzie pokarmowym
Wpływ treści pokarmowej i jej składników:
- substancje zmniejszające perystaltykę jelit – wzrost wchłaniania, a środki zwiększające perystaltykę – spadek wchłaniania
- leki podane na czczo wchłaniają się szybciej
2. Zdolność substancji do dysocjacji:
- tylko niezdysocjowane postacie trucizn mogą rozpuszczać się w lipidach błony komórkowej, przenikać do tkanek i wywierać działanie
- kwas salicylowy i benzoesowy dobrze wchłaniają się przy pH soku żołądkowego=1 (postać niezdysocjowana), wolniej wchłaniają się w pH=8
- alanina i chinina w pH=8 jest niezdysocjowana i wchłania się bardzo dobrze
- zmiana pH odgrywa bardzo ważną rolę przy wydalaniu trucizn z organizmu (alkalizacja moczu – wzrost wydalania kwasu salicylowego)
3. Temperatura wrzenia i parowania:
Wysoka lotność i niska temperatura wrzenia:
- przyspiesza zatrucia, zwłaszcza przemysłowe (wzrost narażenia – zwiększone stężenie w powietrzu)
- ułatwione wchłanianie – drogi oddechowe, skóra (wyższa lotność benzenu)
- pary substancji bardziej szkodliwe niż związek macierzysty (Hg)
4. Wielkość cząsteczek:
- stan rozdrobnienia (wielkość cząsteczek) ma wpływ na szybkość rozwoju zatrucia, zwłaszcza w przypadku związków trudno rozpuszczalnych: aerozole (pyły i dymy)
- pyły, np. tlenek cynku (0,1-0,3 µm w aerozolu) – gorączka odlewników
- wchłanianie cząsteczek pyłów:
· średnica >5µm – osadzają się głównie w jamie nosowo – gardłowej i krtani
· średnica <5µm – osadzają się głównie w tchawicy i oskrzelach
· średnica >1µm – docierają do pęcherzyków płucnych
Niektóre cechy substancji mogą działać ostrzegawczo, np. zapach, działanie drażniące (gazy drażniące mogą porażać zakończenia nerwów węchowych – zanik wrażliwości na zapach), smak, charakterystyczna barwa.
Podstawniki zmniejszające lub całkowicie znoszące toksyczność:
- acetylowe (-COCH3)
- karboksylowe (-COOH)
- sulfonowe (-SO3H)
- tiolowe (-SH)
- metoksylowe (-OCH3)
- etoksylowe (-OC2H5O)
na skutek:
- zwiększenia rozpuszczalności – szybsze wydalanie
- ułatwienie biotransformacji
Podstawniki zwiększające toksyczność:
- nitrowe (-NO2)
- nitrozowe (-NO)
- aminowe (-NH2)
- cyjanowe (-CN, nitrylowe)
- niektóre pierwiastki – fluor, chlor, jod, brom, arsen
ü grupy –NO2, -NO, -NH2 są silnie toksyczne
ü grupy –NO2, -NH2 nadają związkom działanie MetHb-twórcze
ü toksyczność związków z grupy –CN zależy od stopnia ich uwalniania w procesach metabolicznych
ü fluorowce zwiększają toksyczność związków
Podstawniki zwiększające lub zmniejszające toksyczność:
- hydroksylowe (-OH)
- metylowe (-CH3)
ü grupa –OH osłabia działanie narkotyczne związków alifatycznych, a nasila działanie toksyczne związków aromatycznych
ü grupa –CH3 nasila wzrost toksyczności węglowodorów aromatycznych
Wpływ wiązania nienasyconego:
- zwiększenie reaktywności
- działanie utleniające, np. grup –SH
- wzrost hydrofilności
- wzrost wchłaniania przez płuca
- działanie narkotyczne
Wpływ izomerii konstytucyjnej:
- związki alifatyczne o łańcuchu nierozgałęzionym wykonują silniejsze działanie narkotyczne niż ich izomery
- rozbudowa łańcuchów bocznych – wzrost toksyczności
- toksyczność związków alifatycznych wzrasta wraz ze wzrostem długości łańcucha węglowego
Wpływ stereoizomerii:
- izomeria optyczna (L i D) – izomery lewoskrętne (L) są bardziej toksyczne niż prawoskrętne (D)
- izomery cis – trans – izomery trans <izomery cis
- toksyczność fluorowców maleje wraz ze wzrostem masy atomowej, np. żelazo>chlor>jod>beryl
- toksyczność berylowców wzrasta wraz ze wzrostem masy atomowej, np. bar>stront>wapń
- toksyczność pierwiastków może zależeć od stopnia utlenienia, np. arsen (III)>arsen (V)
Czas i sposób przechowywania substancji:
- właściwości substancji chemicznych (zwłaszcza związków organicznych) mogą ulegać zmianie podczas przechowywania; w przypadku mieszanin wieloskładnikowych mogą tworzyć się nowe bardziej toksyczne związki
- szczególnie wrażliwe na rozkład pod wpływem wilgoci i temperatury są substancje pochodzenia roślinnego i zwierzęcego
- właściwości toksyczne substancji mogą ulec osłabieniu
Czynniki biologiczne, endogenne ustroju – wpływają na toksyczność głównie poprzez zmiany w metabolizmie trucizn:
1. Wpływ wieku:
a) dzieci – większa wrażliwość niż u dorosłych:
- niedojrzałość mechanizmów odtruwających (brak wielu enzymów mikrosomalnych)
- wolniejsza eliminacja
- zmniejszone wiązanie z białkami
- większa wrażliwość receptorów
b) ludzie starsi – większa wrażliwość niż u dorosłych:
- zmieniony metabolizm (niedobór enzymów mikrosomalnych)
- obniżona czynność hormonalna
- zaburzenia krążenia krwi – niedotlenienie
- zmniejszona ilość wody w organizmie – wzrost stężenia substancji toksycznej i jej metabolitów we krwi
- zmniejszona ilość tkanki tłuszczowej
Wiek wpływa na wchłanianie substancji drogą pokarmową (flora bakteryjna), oddechową (zmniejszenie objętości oddechowej płuc) i przez skórę oraz jej biotransformację i wydalanie.
2. Wpływ płci:
- szybkość metabolizmu substancji toksycznej zależy od płci
- większa wrażliwość kobiet (mniejsza masa ciała, odmienna budowa somatyczna, odmienny stan hormonalny (wpływ hormonów płciowych na aktywność enzymów mikrosomalnych), ciąża – wzrost stężenia progesteronu i pregnandiolu (spadek aktywności wielu enzymów, obniżenie procesów sprzęgania z kwasem glukuronowym)
3. Stan zdrowia:
- wpływa na metabolizm (wchłanianie, biotransformację i wydalanie) i efekty działania substancji
4. Choroby:
- wątroba – zaburzona biotransformacja (detoksykacja – spadek stężenia cytochromu P-450 i innych enzymów mikrosomalnych)
- żółtaczka mechaniczna, zapalenie lub marskość wątroby – spadek sprzęgania z kwasów glukuronowym i siarkowym
- nerki – główny narząd wydalający
- serce – zmiany w hemodynamice krwi, niedokrwienie i niedotlenienie narządów (wątroba – biotransformacja, nerki – eliminacja), zaburzony transport i eliminacja substancji i ich metabolitów
- przewód pokarmowy – biegunki (spadek wchłaniania), silne zmiany błony śluzowej jelit i zaparcia (wzrost wchłaniania)
- drogi oddechowe – ułatwione wchłanianie
- skóra – ułatwione wchłanianie
- tarczyca (tyroksyna) i nadnercza (kortyzon) – wpływ hormonów na aktywność enzymów mikrosomalnych
Czynniki genetyczne:
a) niedobory enzymatyczne (niedobór lub brak N-acetylotransferazy, niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, zmniejszona aktywność transferazy glukuronowej – zwiększona wrażliwość na salicylany, fenole, alkohole, kwasy karboksylowe)
b) niedobór białek wywołany nieprawidłową ich syntezą lub budową (niedobór celuroplazminy, niedobór alfa-1-antytrypsyny, anemia sierpowata lub talasemia)
Sposób odżywiania:
- racjonalny sposób odżywiania – zdrowie i większa oporność (tolerancja) na działanie substancji toksycznej
- niedożywienie, nieodpowiednia jednokierunkowa dieta – nasilenie skutków działania substancji, cięższy przebieg zatruć
- złe odżywianie – zaburzenia licznych reakcji biochemicznych w organizmie, zaburzenia mechanizmów obronnych, w tym procesów detoksykacji
- głodzenie – uruchomienie depozytów tkankowych, np. substancji lipofilnych (DDT, CCl4) z tkanki tłuszczowej
- dieta ubogo białkowa lub bezbiałkowa – spadek aktywności enzymów mikrosomalnych i zawartości cytochromu P-450, dehydrogenazy NADPH i reduktazy NADPH cytochromu -450 w wątrobie
- metionina i cysteina działają hepatoochronnie przy narażeniu na CCl4
- wapń, magnez, cynk, żelazo, kobalt, miedź są aktywatorami wielu enzymów, ich brak w pożywieniu powoduje zmniejszenie aktywności tych enzymów
- obecność tłuszczu – wzrost wchłaniania substancji lipofilnych
- dieta bogata w antyoksydanty (wit. C, E, beta – karoten, likopen, glutation, Se, Zn, Mn) zapobiega produkcji wolnych rodników
Używki – alkohol etylowy:
- wchłania się szybciej z pustego żołądka, napoje gazowane przyśpieszają wchłanianie
- spożywany regularnie indukuje przemiany w wątrobie
- zaburza metabolizm biopierwiastków, witamin i innych substancji biologicznie czynnych
Kofeina:
- herbata, kawa – wzrost wydalania Ca i Mg z moczem
- herbata – spadek biodostępności Fe
- picie dużych ilości kawy – niedobór Zn w organizmie (włosy)
Dym tytoniowy:
- niszczy witaminę C, nałogowe palenie tytoniu – źródło chronicznej ekspozycji na 6000 substancji toksycznych
Czynniki środowiskowe:
1. natury fizycznej (promieniowanie jonizujące, pole elektromagnetyczne, ciśnienie atmosferyczne, hałas, światło, temperatura otoczenia i wilgotność)
2. natury chemicznej (związki chemiczne występujące w powietrzu, wodzie i żywności – metale, azotany i azotyny, tlenki azotu, SO2)
3.
1
elyaught