Odporność wrodzona charakteryzuje się tym że jest:
· Antygenowo niezależna
· Antygenowo nieswoista
· Natychmiastowa
· Nie pozostawia po sobie pamięci immunologicznej
Bariery anatomiczne i czynnościowe zapobiegające wtargnięciu patogenów:
· Mechaniczne: ścisłe połączenia nabłonków, odruch kaszlu i kichania, wydzielanie i przesuwanie śluzu przez rzęski błon śluzowych
· Chemiczne: obecność kwasów tłuszczowych na powierzchni skóry, lizozym, kwaśne środowisko w żołądku
· Mikrobiologiczne: fizjologiczna flora bakteryjna
· Inne: białka wytwarzane przez komórki śródbłonka (defensyny)
Składowe układu odpornościowego -> patrz schemat w II prelekcji.
Interesuje nas odporność nieswoista, komórkowa, czyli układ makrofagów oraz neutrofile.
Pierwsze charakteryzują się tym, że aktywowane przez limfocyty CD4Th1 wydzielać mogą cytokiny takie jak IFN gamma, IL-2
Odporność przeciwzakaźna naturalna nieswoista:
· Tworzą ją mechanizmy obecne zanim dojdzie do zakażenia konkretnym patogenem
· Zaczynają działać dużo wcześniej od mechanizmów odporności swoistej, jednocześnie ściśle z nią współpracując
· W wielu przypadkach są wystarczające do ograniczenia lub eliminacji zakażenia
· Nie są znane choroby autoimmunizacyjne wywołane przez mechanizmy odporności nieswoistej, w przeciwieństwie do stanów autoagresji wywołanych przez nieprawidłowe działanie limfocytów B i T.
· Jest ukierunkowana na cząsteczki charakterystyczne dla patogenów które są niezbędne w ich cyklu życiowym. Dzięki takiemu ukierunkowaniu patogen nie może wymknąć się działaniu odporności nieswoistej, jak to się niekiedy dzieje w przebiegu odporności swoistej, nabytej.
Wzorce molekularne związane z patogenami – PAMP (ang. pathogen-associated molecular patterns):
· Składowe ściany komórki bakteryjnej: lipopolisacharydy, peptydoglikan, kwasy tejchojowe
· Mannozany w ścianie grzybów drożdżopodobnych
· Formylowane peptydy bakterii
· Bakteryjny DNA zawierający niemetylowane sekwencje CpG
· Dwuniciowe RNA wirusów
Receptory dla cząsteczek PAMP to receptory rozpoznające wzorce – PRR (ang. pattern regognition receptors):
· Receptory wydzielane
· Receptory powierzchniowe uczestniczące w fagocytozie
· Receptory aktywujące komórki
Receptory PRR wydzielane – są to najczęściej opsoniny, które po przyłączeniu się do powierzchni patogenu (bakterii, wirusa, grzyba) ułatwiają fagocytozę, np. kolektyna wiążąca mannozę MBP.
Receptory PRR powierzchniowe uczestniczące w fagocytozie – znajdują się na powierzchni komórek zdolnych do prezentacji antygenów (APC) i bezpośrednio wiążą charakterystyczne struktury drobnoustrojów. Po pochłonięciu i wewnątrzkomórkowej degradacji pojedyncze peptydy prezentowane są w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy II. Do tej grupy receptorów zaliczamy m. in. receptor dla mannozy oraz receptory zmiatacze (scavenger receptors) np. MARCO.
Receptory PRR aktywujące komórki – są najpowszechniejsze. Znajdują się nie tylko na powierzchni komórek układu odpornościowego, lecz występują także na komórkach nabłonkowych, np. w jamie ustnej, gardle, przewodzie pokarmowym, układzie oddechowym, układzie moczopłciowym, skórze, a także na powierzchni śródbłonka naczyń i fibroblastach. Dzięki tej rozproszonej lokalizacji, szczególnie we wrotach zakażenia, komórki nie zaliczane do układu odpornościowego z reguły jako pierwsze rozpoznają drobnoustroje i alarmują o potencjalnym zagrożeniu. Niektóre komórki nabłonkowe mogą samodzielnie wyeliminować drobnoustroje – w wyniku aktywacji przez PRR wytwarzają antybiotyki peptydowe (np. beta-defensyny) wykazujące silne właściwości bakteriobójcze.
Receptory PRR Toll-podobne (TLR, ang. Toll-like receptors)
· Dotychczas zidentyfikowano dziesięć receptorów TLR.
· TLR2 jest receptorem dla peptydoglikanu
· TLR3 rozpoznaje dwuniciowy RNA
· TLR4 wiąże LPS
· TLR5 wiąże flagellinę
· TLR9 jest receptorem dla niemetylowanych oligonukleotydów CpG
Udział receptorów TLR w indukcji odpowiedzi immunologicznej
TLR4 znajduje się m. in. na powierzchni komórek nabłonkowych jelit i dróg oddechowych oraz komórek śródbłonka. Uczestniczy w rozpoznawaniu już we wrotach zakażenia. Aktywowane w ten sposób komórki rozpoczynają wydzielanie chemokin i innych cytokin oraz defensyn, które uczestniczą w przyciągnięciu do miejsca inwazji komórek układu odpornościowego i niszczeniu mikroorganizmów. Przyciągnięte i wstępnie aktywowane leukocyty mogą teraz rozpocząć działanie. Na powierzchni tych komórek również znajdują się receptory TLR. Makrofagi aktywowane przez TLR4 wytwarzają cytokiny prozapalne, takie jak: IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, TNF, mają zwiększone zdolności do fagocytozy, wytwarzania reaktywnych form tlenu, wydzielania NO i prezentacji antygenu limfocytom T.
Komórki uczestniczące w odporności wrodzonej:
· Komórki żerne: neutrofile, makrofagi niszczące bakterie namnażające się wewnątrzkomórkowo, takie jak prątek gruźlicy Mycobacterium tuberculosis
· Naturalne komórki cytotoksyczne niszczące komórki zakażone wirusami i zmienione nowotworowo
· Komórki tuczne i bazofile produkujące substancje wzmacniające odpowiedź nieswoistą takie jak histamina
· Komórki dendrytyczne pracujące na połączeniu odpowiedzi swoistej i nieswoistej (prezentacja antygenu)
· Inne komórki: eozynofile, płytki krwi, erytrocyty (te ostatnie wiążą kompleksy immunologiczne i transportują je do komórek Browicza-Kupfera wątroby)
Neutrofile
· Biorą udział w fagocytozie, zabijaniu wewnątrzkomórkowym, zapaleniu i uszkodzeniu tkanek.
· Charakterystyczna budowa jądra, w cytoplazmie liczne ziarnistości (rysunek)
· Marker powierzchniowy CD67
Makrofagi
· Biorą udział w fagocytozie i zabijaniu wewnątrzkomórkowym.
· Marker powierzchniowy CD14
· Przylegają do powierzchni szklanych i z tworzywa
· Uczynniane przez cytokiny
· Zabijają głównie drobnoustroje wewnątrzkomórkowe
· Zabijają komórki nowotworowe i zakażone komórki własne
Jak leukocyty przechodzą przez ścianę naczynia, czyli o ekstrawazacji, diapedezie i chemotaksji słów kilka.
Zanim leukocyt przejdzie przez ścianę naczynia, toczy się po niej przez pewien czas. Siłą „trzymającą” leukocyt przy powierzchni śródbłonka jest odwracalne wiązanie obecnego w jego błonie glikanu sLex (sialyl Lewis x) przez eksponowaną przez śródbłonek selektynę E (rysunek 1) oraz *w mniejszym stopniu) ligandu glikoproteinowego dla selektyny P PSGL-1 przez selektynę P.
Toczenie się leukocyta po powierzchni śródbłonka przypomina nieco zachowanie się piłki tenisowej po powierzchni z rzepami – pojedynczy haczyk rzepu nie wywiera zauważalnego działania na piłkę, która uderza w powierzchnię i odbija się. Jednak połączone działanie adhezyjne wielu „haczyków” (selektyn) sprawia że „piłka” (leukocyt) toczy się po powierzchni i zwalnia. Całkowite zwolnienie ruchu leukocyta spowodowane jest związaniem obecnych w błonie leukocyta integryn LFA-1 i CR3 przez eksponowaną przez śródbłonek cząsteczkę ICAM-1. To pozwala leukocytowi przejść przez ścianę naczynia – wydziela on proteazy nadtrawiające błonę podstawną śródbłonka. Widoczna również na rys.2 chemokina czyli IL-8 (wytwarzana m. in. przez makrofagi) pełni funkcję sygnału przewodniego, wskazującego leukocytowi drogę do miejsca w którym ma on spełnić swoją biologiczną rolę.
Chemotaksja
Czynniki chemotaktyczne przyciągają komórki żerne do miejsca infekcji. Do czynników tych należą:
· Anafilatoksyny C3a i C5a uwalniane w trakcie aktywacji kaskady dopełniacza
· Defensyny wytwarzane przez komórki nabłonkowe i neutrofile
· IL-1, TNF, IL-8
· Leukotrien LTB4 i czynnik aktywujący płytki PAF, uwalniane przez różne komórki, w tym również neutrofile.
Aktywacja
W trakcie aktywacji leukocyty nabywają wzmożonych właściwości cytotoksycznych. Istnieją dwie grupy czynników aktywujących makrofagi:
· Pochodzenia bakteryjnego
· Cytokiny - pojawiające się znacznie później czynniki uwalniane głównie przez pobudzone komórki tuczne i limfocyty T
Fagocytoza
Komórka żerna poprzez odpowiednie receptory może rozpoznać albo bezpośrednio określone struktury patogenu, albo pewne czynniki opłaszczające patogen i ułatwiające fagocytozę. Proces ułatwienia fagocytozy nazywamy opsonizacją, zaś czynniki opłaszczające ułatwiające i wzmagające fagocytozę („przyprawy” dla fagocytów) to opsoniny. Receptory uczestniczące w fagocytozie to:
· Receptory dla fragmentu Fc przeciwciał
· Receptory dla składników dopełniacza -> patrz prelekcja III
· Receptor dla fibronektyny -> patrz prelekcja III
· Dla białka C-reaktywnego
· Dla białka wiążącego LPS – receptor LBP
· Dla kolektyn, np. białka wiążącego mannozę
Receptory dla fragmentu Fc przeciwciał
Ich funkcją może być nie tylko indukowanie fagocytozy, ale także aktywacja komórki np. do cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał - ADCC, ang antibody dependent cellular cytotoxicity. Najefektywniejszymi opsoninami są IgG.
Receptory dla składników dopełniacza
· CR1 (dla C3b)
· CR2 (dla C4b)
Chociaż wiążą one komórkę opłaszczoną odpowiednim składnikiem dopełniacza, to w przeciwieństwie do FcγR nie indukują na ogół procesu fagocytozy. Aby zaszła fagocytoza poprzez CR, komórka musi otrzymać odpowiedni sygnał aktywujący, np. poprzez interferon gamma.
Receptory makrofagów dla struktur bakteryjnych to:
· Receptor mannozowy
· Receptor dla LPS (CD14)
· CD11b/CD18
· Receptor glukanowy
· Receptory typu scavenger
Bakterie wiążąc się z w/w receptorami inicjują wytwarzanie cytokin i lipidowych mediatorów zapalenia (prostaglandyny, tromboksany).
Makrofagi trawią wewnątrzkomórkowo pochłonięte bakterie.
Szlaki niszczenia wewnątrzkomórkowego
Zabijanie wewnątrzkomórkowe dzielimy na zależne od tlenu i niezależne od tlenu. To pierwsze może być zależne od mieloperoksydazy bądź niezależne od mieloperoksydazy. Do reakcji zależnych od tlenu niezależnych od mieloperoksydazy zaliczamy:
· Glukoza + NADP+ - G-6-P dehydrogenaza -> Pentoza-P + NADPH
· NADPH + O2 - Cytochrom b558 -> NADP+ + O2
· 2O2* + 2H+ - Dysmutaza nadtlenkowa -> H2O2 + 1O2
Natomiast do reakcji zależnych zarówno od tlenu jak i od mieloperoksydazy:
· H2O2 + Cl- - mieloperoksydaza -> HOCl- + OH-
· OCl- + H2O - mieloperoksydaza -> 1O2 + Cl- + H2O
· 2O2 + 2H+ - dysmutaza nadtlenkowa -> H2O2 + 1O2
Mechanizmy niezależne od tlenu to na przykład:
· Białka kationowe – katepsyny uszkadzające błony drobnoustrojów
· Lizozym hydrolizujący mukopeptydy w ścianie komórkowej
Naturalne komórki cytotoksyczne NK
Są to duże ziarniste limfocyty LGL (ang. large granular lymphocytes). Występują w różnych tkankach organizmu, jednak najwięc...
ludi.lg