pochodne sulfonylomocznikaDr Francuz.pdf

(527 KB) Pobierz
praktyka medyczna
Kiedy pochodne
sulfonylomocznika
są niewystarczające
Skuteczność dodawania insuliny przez 6 lat
u pacjentów z cukrzycą typu 2 w badaniu UKPDS 57
Sulfonylurea Inadequacy Efficacy of addition
of insulin over 6 years in patients with type
2 diabetes in the U.K. Prospective Diabetes Study
(UKPDS 57)
Alex Wright, FRCP 1 , A.C. Felix Burden, FRCP 2 , Richard B. Paisey, FRCP 3 , Carole A.
Cull 4 , PHD, Rury R. Holman, FRCP 4 – UKPDS Group
Diabetes Care 25: 330-336, 2002
Cel: Ocena skutecznoœci terapii
insulin¹ u pacjentów z cukrzyc¹ typu
2, u których maksymalne dawki po-
chodnych sulfonylomocznika s¹ nie-
wystarczaj¹ce.
wanych do grupy o intensywnej kon-
troli glikemii za pomoc¹ pochodnych
sulfonylomocznika (n=339), insulina
by³a dodawana automatycznie, je¿eli
glikemia na czczo pozostawa³a >108
mg/dl (6,0 mmol/l) pomimo maksy-
malnych dawek sulfonylomocznika.
wiêcej pacjentów w grupie przyj-
muj¹cej pochodne sulfonylomocz-
nika ±insulinê mia³o HbA 1c <7
proc. (odpowiednio 47 i 35 proc.;
p=0,011). Przyrost wagi by³ podob-
ny w grupach z intensywn¹ terapi¹,
ale znacz¹ce epizody hipoglikemii
pojawia³y siê rzadziej w grupie le-
czonej pochodnymi sulfonylomocz-
nika (±insulina) w porównaniu
z grup¹ leczon¹ sam¹ insulin¹ (1,6
i 3,2 proc./rok, p=0,017).
Projekt badania i metody: kontro-
la glikemii, epizody hipoglikemii oraz
masa cia³a by³y monitorowane przez
6 lat u 826 pacjentów z nowo zdia-
gnozowan¹ cukrzyc¹ typu 2 w 8 z 23
oœrodków bior¹cych udzia³
w UKPDS, które korzysta³y ze zmo-
dyfikowanego protoko³u. Pacjenci
byli losowo przydzielani do grup:
z konwencjonaln¹ polityk¹ kontroli
glikemii, g³ównie diet¹ (n=242), lub
z intensywn¹ kontrol¹, sam¹ insulin¹
(n=245), tak jak w g³ównym badaniu.
Jednak, dla pacjentów zrandomizo-
Wyniki: W ci¹gu 6 lat ok. 53
proc. pacjentów przydzielonych do
grupy leczonej pochodnymi sulfo-
nylomocznika wymaga³o dodatko-
wej terapii insulin¹. Mediana
HbA 1c w grupie leczonej pochod-
nymi sulfonylomocznika ±insulin¹
by³a znamiennie ni¿sza (6,6 proc.,
rozpiêtoœæ pomiêdzy kwartylami
(IQR) 6,0–7,6) ni¿ w grupie leczo-
nej sam¹ insulin¹ (7,1 proc., IQR
6,2–8,0; p=0,0066), znamiennie
Wnioski: Wczesne w³¹czenie in-
suliny, kiedy maksymalne dawki po-
chodnych sulfonylomocznika s¹ nie-
wystarczaj¹ce, mo¿e znacz¹co polep-
szyæ kontrolê glikemii bez
zwiêkszania iloœci epizodów hipogli-
kemii i przyrostu wagi cia³a.
1
University Hospital, Birmingham, U.K.; 2 Univerisity Hospitals of Leicester, U.K.; 3 Torbay Hospital, Torauay, Devon, U.K.; 4 Diabetes
Trials Unit, OCDEM, University of Oxford, Oxford, U.K.
Proœby o odbitki oraz adres do korespondencji: Dr Carole A. Cull, Diabetes Trials Unit, Radcliffe Infirmary, Woodstock Rd., Oxford OX2
6HE U.K. e-mail:carole.cull@dtu.ox.ac.uk.
Otrzymane do publikacji 15 marca 2001, zaakceptowane 9 paŸdziernika 2001.
U¿yte skróty: C – standardowy protokó³ kontroli glikemii; CI – chlorpropamid ±insulina; FPG – glikemia w osoczu na czczo; GI – glipizyd
±insulina; IQR – rozpiêtoœæ pomiêdzy kwartylami (interquartile range); SI – sulfonylomocznik ±insulina; UKPDS – U.K. Prospective Dia-
betes Study
Przewodnik
Lekarza
40
892265211.030.png
praktyka medyczna
Badanie UKPDS pokaza³o, ¿e
intensywna kontrola glikemii po-
chodnymi sulfonylomocznika lub
insulin¹ oraz metformin¹ u pa-
cjentów z nadwag¹ znacz¹co re-
dukuje ryzyko wyst¹pienia powi-
k³añ cukrzycy [1]. Intensywna
kontrola glikemii stosowana
w pierwszych 15 oœrodkach
UKPDS (Glucose Study 1) wy-
maga³a dla okreœlenia korzyœci
lub ich braku wynikaj¹cych ze
stosowania konkretnej terapii, aby
pacjenci pozostawali na przydzie-
lonej im monoterapii, chyba, ¿e
glikemia na czczo (FPG) by³a
wiêksza ni¿ 15 mmol/l lub poja-
wia³y siê objawy hiperglikemii.
Kiedy zdano sobie sprawê, ¿e we
wszystkich grupach dochodzi do
progresji hiperglikemii [2–4] oraz,
¿e dodatkowa terapia mo¿e byæ
po¿¹dana kiedy leczenie pochod-
nymi sulfonylomocznika jest nie-
wystarczaj¹ce [5] raczej ni¿ kiedy
te pochodne zawodz¹, wprowa-
dzono w ostatnich 8 oœrodkach
UKPDS [6] zmodyfikowany pro-
tokó³ (Glucose Study 2). Protokó³
ten, którego celem by³o okreœle-
nie czy bardziej agresywna kon-
trola glikemii mo¿e zminimalizo-
waæ postêp hiperglikemii ró¿ni³
siê tylko tym, ¿e terapia insulin¹
by³a w³¹czana u pacjentów przy-
dzielonych do terapii sulfonylo-
mocznikiem, je¿eli maksymalne
dawki nie powodowa³y utrzymy-
wania siê glikemii na czczo <108
mg/dl (6,0 mmol/l).
Metaanaliza kontrolowanych
badañ klinicznych [7] pokaza³a,
¿e terapia skojarzona pochodny-
mi sulfonylomocznika i insulin¹
polepsza kontrolê metaboliczn¹
przy u¿yciu znacz¹co mniejszych
dziennych dawek insuliny ni¿ te-
rapia sam¹ insulin¹, nie powodu-
j¹c istotnej zmiany masy cia³a.
Jednak¿e w³¹czone badania by³y
g³ównie krótkoterminowe, ich
d³ugoœæ waha³a siê od 8 do 16
tyg., maksymalnie do roku. Tyl-
ko w kilku u¿ywano dodatkowo
insuliny we wczesnym etapie
progresji choroby.
W badaniu tym przedstawiono
efektywnoϾ dodawania insuliny
w czasie 6 lat wœród pacjentów,
u których pochodne sulfonylo-
mocznika by³y niewystarczaj¹ce.
wag¹ zalecano redukcjê iloœci
przyjmowanych kalorii. Po okre-
sie wstêpnym wyliczano œredni¹
glikemiê na czczo na podstawie
trzech niezale¿nych pomiarów
glikemii w ci¹gu 2 tyg. 348 wy-
kluczonych z badania pacjentów
ró¿ni³o siê od 1 027 zrekrutowa-
nych tylko tym, ¿e byli oni staty-
stycznie znacz¹co m³odsi (odpo-
wiednio 49 i 52 lata; p<0,0001).
G³ówn¹ przyczyn¹ wykluczenia
z badania by³a zdefiniowana
w protokole wczeœniejsza choro-
ba lub przewlek³a choroba towa-
rzysz¹ca wystarczaj¹ca, aby za-
pobiec braniu udzia³u w d³ugoter-
minowym badaniu (47 proc.),
pozosta³e 35 proc. pacjentów po-
wo³ywa³o siê na istotne przyczy-
ny lub brak chêci przyjmowania
insuliny.
Z 1 027 zrekrutowanych pa-
cjentów, 152 nie mog³o byæ zran-
domizowanych do terapii diet¹,
poniewa¿ ich FPG by³o >270
mg/dl (15,0 mmol/l) lub mieli ob-
jawy hiperglikemii w czasie okre-
su wstêpnego. Pacjenci ci byli
randomizowani oddzielnie tylko
do grupy o intensywnym re¿imie
kontroli glikemii (rys. 1.). Dodat-
kowo 49 pacjentów nie zosta³o
zrandomizowanych, poniewa¿
osi¹gniêto u nich w trakcie okre-
su wstêpnego FPG <108 mg/dl
(6,0 mmol/l) na samej diecie,
a poziom ten utrzymywa³ siê
przez nastêpnych 6 lat. Z pozo-
sta³ych 826 pacjentów analizowa-
nych w tym badaniu, 242 pacjen-
tów (29 proc.) by³o zrandomizo-
wanych do standardowego
re¿imu kontroli glikemii, g³ównie
za pomoc¹ diety, podczas gdy
339 pacjentów (41 proc.) by³o
przydzielonych do grupy o in-
tensywnej kontroli glikemii za
pomoc¹ pochodnych sulfonylo-
mocznika ±insuliny (chlorpropa-
mid 169 (20 proc.), glipizyd
170 (21 proc.), 245 pacjentów
(30 proc.) by³o w grupie leczo-
nych wy³¹cznie insulin¹.
Wszystkich 90 z 826 pacjentów,
którzy osi¹gnêli glikemiê na
Konstrukcja badania
i metody
Pacjenci
W latach 1987–1991 lekarze
ogólni w rejonach oœmiu oœrod-
ków UKPDS u¿ywaj¹cych proto-
ko³u kontroli glikemii 2 (Gluco-
se Study 2) zg³aszali wszystkich
pacjentów w wieku 25–65 lat,
z nowo rozpoznan¹ cukrzyc¹ ty-
pu 2. Do badania byli kwalifiko-
wani pacjenci z FPG >108 mg/dl
(6,0 mmol/l) w dwóch badaniach
rano w odstêpach 1–3-tygodnio-
wych, bez ostrych chorób. Wœród
tych pacjentów 85 proc. mia³o
FPG
7,8 mmol/l [6]. Kryteria
wy³¹czenia by³y takie same jak
dla pozosta³ych 15 oœrodków
UKPDS [6]: ketonuria >0,3
mg/dl (3 mmol/l), kreatynina
w surowicy >2,0 mg/dl (175
µmol/l), zawa³ serca w ci¹gu po-
przedzaj¹cego roku, obecna cho-
roba wieñcowa lub niewydolnoœæ
serca, wiêcej ni¿ jeden znacz¹cy
epizod naczyniowy, retinopatia
wymagaj¹ca laseroterapii, nadci-
œnienie z³oœliwe, niewyrównane
zaburzenia endokrynologiczne,
zawód wykluczaj¹cy terapiê in-
sulin¹, powa¿ne choroby towa-
rzysz¹ce ograniczaj¹ce d³ugoœæ
¿ycia lub wymagaj¹ce intensyw-
nego leczenia ogólnego, niewy-
starczaj¹ce zrozumienie i brak
zgody na badanie.
Protokół badania
1 375 pacjentów skierowanych
przez lekarzy ogólnych zosta³o
przekazanych do UKPDS Gluco-
se Study 2. Zalecono im dietê za-
wieraj¹c¹ ma³o t³uszczu i du¿o
wêglowodanów oraz w³óknika.
Pacjenci podczas 3-miesiêcznego
okresu wstêpnego byli kontrolo-
wani co miesi¹c przez lekarza
oraz dietetyka. Pacjentom z nad-
Przewodnik
Lekarza
42
892265211.031.png
praktyka medyczna
czczo <108mg/dl w trakcie okre-
su wstêpnego pozosta³o na samej
diecie, lecz w póŸniejszym okre-
sie byli ponownie randomizowa-
ni, poniewa¿ FPG zwiêkszy³o siê
>108 mg/dl (6,0 mmol/l) po œred-
nio 1,5 roku (IQR 1,0–2,5); byli
oni tak¿e obserwowani przez
6 lat. Randomizacja by³a dokony-
wana za pomoc¹ centralnie wyge-
nerowanych przez komputer, za-
mkniêtych, nieprzeŸroczystych
i ponumerowanych kopert, zawie-
raj¹cych przydzielon¹ terapiê.
Standardowy protokół
kontroli glikemii
Celem standardowego proto-
ko³u kontroli glikemii by³o osi¹-
gniêcie najlepszej mo¿liwej war-
toœci FPG na samej diecie. Je¿eli
5102
23 oœrodki
4075
Glucose Study 1 (protokó³ standardowy)
(15 oœrodków)
1027
Glucose Study 2
protokó³ zmodyfikowany (8 oœrodków)
okres wstêpny na diecie
FPG>270 mg/dl
lub objawy hiperglikemii
n=152
FPG<108 mg/dl
n=49
FPG 108–270 mg/dl
n=826
intensywny re¿im
kontroli glikemii
n=584
standardowy re¿im
kontroli glikemii
n=242
dieta
n=242
insulina
n=245
poch. sulfonylomocznika
±insulina
n=339
chlorpropamid
±insulina
n=169
glipizyd
±insulina
n=170
Ryc.. 1.. Rekrruttacjja ii rrandomiizacjja do badaniia
Przewodnik
Lekarza 43
892265211.032.png 892265211.033.png 892265211.001.png 892265211.002.png 892265211.003.png 892265211.004.png 892265211.005.png 892265211.006.png 892265211.007.png 892265211.008.png 892265211.009.png
 
praktyka medyczna
FPG zwiêkszy³o siê >270 mg/dl
(15,0 mmol/l) lub jeœli pojawia³y
siê objawy hiperglikemii, pacjen-
ci byli powtórnie randomizowani
do grupy nieintensywnego lecze-
nia farmakologicznego chlorpro-
pamidem (28 proc.), glipizydem
(28 proc.) lub insulin¹ (44 proc.)
w dawkach wystarczaj¹cych do
z³agodzenia objawów hiperglike-
mii i utrzymywania FPG <270
mg proc. (15,0 mmol/l). Osoby
powtórnie przydzielone do grupy
sulfonylomocznika, u których
FPG ponownie zwiêkszy³o siê do
wartoœci >270 mg proc. (15,0
mmol/l) lub wyst¹pi³y objawy hi-
perglikemii na maksymalnych
dawkach (500 mg/dobê chlorpro-
pamidu, 2 razy 20 mg/dobê glipi-
zydu), zmieniano re¿im na niein-
tensywne leczenie insulin¹.
na raz dziennie przed wieczor-
nym posi³kiem. Pacjenci ci byli
nastêpnie obserwowani co ty-
dzieñ lub co 2 tyg., a dawka insu-
liny by³a zwiêkszana w zale¿no-
œci od potrzeby tak, aby utrzymy-
waæ FPG <108 mg/dl (6,0
mmol/l). Insulina by³a podawana
przed posi³kami, je¿eli glikemia
przedposi³kowa pozostawa³a
>126 mg/dl (7,0 mmol/l). Pacjen-
ci, którzy nie zgadzali siê na do-
danie insuliny do leczenia po-
chodnymi sulfonylomocznika,
pozostawali na monoterapii po-
chodnymi sulfonylomocznika
chyba, ¿e FPG by³o wiêksze ni¿
270 mg/dl (15,0 mmol/l) lub po-
jawia³y siê objawy hiperglikemii
– wtedy leczenie by³o zamienia-
ne na monoterapiê insulin¹.
wotnie przydzielonej terapii. Co-
roczna œrednia waga i mediana
wartoœci FPG by³y wyliczane dla
ka¿dego pacjenta z wyników
uzyskiwanych w trakcie corocz-
nej wizyty i tych sprzed 3 mies.
przed i po wizycie. Wyrównanie
glikemii i HbA 1c by³y oceniane
zarówno przekrojowo, jak
i w kohorcie pacjentów, którzy
ukoñczyli 6-letni¹ obserwacjê.
Wyniki s¹ podawane jako œred-
nia (odchylenie standardowe),
œrednia geometryczna (odstêpy
jednego odchylenia standardo-
wego), mediana (IQR), lub jako
procenty. Do porównania warto-
œci ci¹g³ych by³ u¿ywany dwu-
stronny test t Studenta lub test
ANOVA. Dla wartoœci o rozk³a-
dzie innym ni¿ normalny by³
wykorzystywany test rang Wil-
coxona lub test Kruskala-Walli-
sa; test
Dane kliniczne i biochemicz-
ne by³y zbierane co 3 mies. tak,
jak to opisano w [1, 9]. Zg³aszane
przez pacjentów epizody hipogli-
kemii by³y oceniane przez leka-
rza; istotne epizody hipoglike-
miczne by³y definiowane jako te,
które wymaga³y pomocy osób
trzecich lub pomocy lekarskiej.
HbA 1c by³o mierzone corocznie
za pomoc¹ wysokosprawnej
chromatografii cieczowej (Dia-
mat Automated Glycosylated He-
moglobin Analyser; Bio-Rad,
Hemel Hempstead, U.K.) i odno-
szone do wytycznych Diabetes
Control and Complications Trial
(norma 4,5–6,2 proc.).
Intensywna kontrola
glikemii
Celem protoko³u intensywnej
kontroli glikemii by³o utrzymanie
FPG <108 mg proc. (6,0 mmol/l).
Pacjenci przydzieleni do grupy
leczonych sam¹ insulin¹ byli le-
czeni tak jak w oryginalnym pro-
tokole UKPDS [1]. Pocz¹tkowo
otrzymywali insulinê wo³ow¹ ul-
tralente, lecz wiêkszoœæ pacjen-
tów póŸniej przesz³a na insulinê
ludzk¹ ultralente. Osoby przy-
dzielone do grupy sulfonylo-
mocznika by³y leczone zmodyfi-
kowanym protoko³em UKPDS
u¿ywanym w Glucose Study 2,
czyli insulina ultralente by³a do-
dawana do leczenia, jeœli w trak-
cie terapii maksymalnymi dawka-
mi pochodnych sulfonylomoczni-
ka (chlorpropamid 500 mg
raz/dobê, glipizyd 20 mg 2 ra-
zy/dobê) œrednia trzech nastêpu-
j¹cych pomiarów FPG by³a wiêk-
sza ni¿ 108 mg/dl (6,0 mmol/l).
Terapia pochodnymi sulfonylo-
mocznika pozostawa³a niezmie-
niona, a pocz¹tkowa dawka insu-
liny ultralente by³a wyliczana ze
wzoru (FPG mmol/l -3) *2 jedno-
stek i dostosowywana do masy
cia³a [8]; terapia ta by³a stosowa-
by³ stosowany dla
zmiennych skategoryzowanych,
jeœli pomiary zawiera³y poni¿ej
5 proc. danych by³ stosowany
test Fishera. W ca³ym badaniu
p<0,05 by³o uwa¿ane jako zna-
mienne statystycznie. Poprawka
Benferroniego by³a stosowana
w razie koniecznoœci, aby
ustrzec siê przed b³êdami pierw-
szego rodzaju przy przeprowa-
dzaniu testów wielokrotnych.
Liczba pacjentów oraz czas
trwania obserwacji by³y niewy-
starczaj¹ce, aby uzyskaæ odpo-
wiedni¹ moc statystyczn¹ do
analizy wyników klinicznych
zdefiniowanych protoko³em u¿y-
wanym w badaniu g³ównym.
χ
2
Analiza statystyczna
Analizy statystyczne by³y do-
konywane za pomoc¹ oprogra-
mowania SAS (SAS Institute,
Cary, NC) [10], pacjenci byli
analizowani w grupach, do któ-
rych byli randomizowani, nieza-
le¿nie od póŸniejszej zmiany te-
rapii (ITT, intention-to-treat ba-
sis) oddzielnie od pojawiania siê
hipoglikemii; dane by³y analizo-
wane zarówno dla pacjentów po-
zostaj¹cych na przydzielonej im
terapii w ka¿dym punkcie czaso-
wym, jak i w zale¿noœci od pier-
Wyniki
Podstawowa charakterystyka
826 pacjentów z badania Gluco-
se Study 2 (tab. 1.) przedstawio-
na tutaj ró¿ni siê od pacjentów
z Glucose Study 1 tylko tym, ¿e
stosunek poszczególnych grup
etnicznych odzwierciedla ró¿ne
oœrodki geograficzne badania.
Nie by³o znacz¹cych statystycz-
nie ró¿nic pomiêdzy pacjentami
przydzielonymi do grupy chlor-
Przewodnik
Lekarza
44
892265211.010.png
praktyka medyczna
Re¿im intensywnej kontroli glikemii
Konwencjonalny
Zmienna
re¿im
Wy³¹cznie
Chlorpropamid
Glipizyd
kontroli glikemii
insulina
(±insulina)
(±insulina)
£¹cznie
n
242
245
169
170
826
p³eæ (proc. mê¿czyzn)
59
60
56
63
59
grupa etniczna (proc.)
bia³a kaukaska
77
80
79
77
79
afrokaraibska
5
4
5
5
5
azjatycka
18
16
16
18
16
wiek
52±9
52±9
52±10
52±10
52±9
glikemia na czczo (mg/dl)
149 (131–184)
151 (130–185)
149 (130–182)
149 (128–176)
149 (130–182)
HbA 1c (proc.)
7,0 (6,2–8,1)
6,9 (6,1–8,0)
6,9 (6,0–8,1)
6,9 (6,0–7,7)
6,9 (6,1–8,0)
waga (lb)
180±40
180±40
176±37
178±37
178±37
BMI (kg/m 2 )
28,8±5,9
29,3±6,4
28,4±4,9
28,5±5,5
28,8±5,8
ciœnienie skurczowe (mmHg)
132±19
134±21
133±20
131±19
132±20
Tab.. 1..
Charraktterrysttyka
pacjjenttów
ii rrandomiizacjja
do badaniia
ciœnienie rozkurczowe (mmHg)
80±10
82±11
81±10
80±10
81±10
Dane wyra¿one jako œrednia ±odch. stand. lub mediana (IQR)
propamid ±insulina (CI) lub gru-
py glipizyd ±insulina (GI) w po-
równaniu z pacjentami przydzie-
lonymi do leczenia wy³¹cznie in-
sulin¹ lub do standardowego
re¿imu kontroli glikemii (C).
cjentów z niewystarczaj¹c¹ kontro-
l¹ glikemii za pomoc¹ pochodnych
sulfonylomocznika (ryc. 2.). W 6.
roku 53 proc. wymaga³o dodatko-
wej terapii insulin¹, niezale¿nie od
leczenia chlorpropamidem lub gli-
pizydem (49 i 56 proc., p=0,28),
liczba pacjentów odmawiaj¹cych
dodatkowego leczenia insulin¹ by-
³a podobna w obu grupach (2,6
i 1,6 proc., p=0,60). Z pacjentów
przyjmuj¹cych pochodne sulfony-
lomocznika oraz insulinê w 6. ro-
ku badania, podobna liczba przyj-
mowa³a dodatkowo insulinê razem
z podstawow¹ dawk¹ insuliny
w grupach (chlorpropamid 22
proc., glipizyd 16 proc.) jak w gru-
pie przydzielonej do leczenia sam¹
insulin¹ (21 proc., p=0,18).
Niewystarczająca kontrola
za pomocą pochodnych
sulfonylomocznika
W trakcie 6 lat obserwacji za-
uwa¿ono wzrastaj¹cy odsetek pa-
Kontrola glikemii
Mediana FPG i HbA 1c w ci¹-
gu 6 lat z danymi w ka¿dym
punkcie czasowym jest pokaza-
HbA 1c
Powa¿ne epizody hipoglikemii
mediana (IQR)
p w stosunku do
p w stosunku do
proc. (95 proc. CI)
p w stosunku do
Grupy
(proc.)
standardowej
samej insuliny
pacjentów na rok
samej insuliny
kontroli glikemii
standardowy
re¿im kontroli glikemii
7,6 (6,8–8,7)
0
Tab.. 2..
HbA 1c
w cii¹gu 6 llatt
obserrwacjjii
orraz sttosunek
pacjjenttów ((prroc..))
na rrok,,
u kttórrych
wystt¹pii³³y
powa¿ne
epiizody
hiipoglliikemiiii
((wymagajj¹ce
pomocy osób
ttrrzeciich llub
pomocy
medycznejj))
re¿im intensywnej
kontroli glikemii
sama insulina
7,1 (6,2–8,0)
<0,00001
3,4 (2,2–4,5)
sulfonylomocznik
(±insulina)
6,6 (6,0–7,6)
<0,00001
0,0066
1,6 (0,9–2,2)
0,0033
chlorpropamid
(±insulina)
6,6 (5,9–7,6)
<0,00001
0,010
1,8 (0,8–2,7)
0,044
glipizyd
(±insulina)
6,7 (6,1–7,6)
<0,00001
0,048
1,4 (0,6–2,2)
0,0076
Przewodnik
Lekarza 45
892265211.011.png 892265211.012.png 892265211.013.png 892265211.014.png 892265211.015.png 892265211.016.png 892265211.017.png 892265211.018.png 892265211.019.png 892265211.020.png 892265211.021.png 892265211.022.png 892265211.023.png 892265211.024.png 892265211.025.png 892265211.026.png 892265211.027.png 892265211.028.png 892265211.029.png
 
Zgłoś jeśli naruszono regulamin