Krzepnięcie - mechanizmy cz II.pdf - Fizjologia - taizia

Zakład Zaburzeń Krzepnięcia Krwi Katedry Diagnostyki Laboratoryjnej.

Konspekt do zajęć prowadzonych w ramach przedmiotu Fizjologia stosowana dla studentów II roku Wydziału

Lekarskiego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.

Rok akademicki 2008/2009.

Ćwiczenie 2

Mechanizmy antykoagulacyjne oraz testowanie ich sprawności

za pomocą badań diagnostycznych

Wprowadzenie

Zachwianie równowagi tendencji antykoagulacyjnych i prokoagulacyjnych w

układzie hemostazy prowadzi z jednej strony do krwawienia, z drugiej do powstawania

zakrzepów.

W celu lepszego zrozumienia mechanizmów prowadzących do powstawania zakrzepów

naleŜy przypomnieć klasyczną triadę Virchowa, który w 1856 roku określił trzy zasadnicze

przyczyny zakrzepicy: zmiany w przepływie krwi, zmiany w ścianie naczynia oraz zmiany

w samej krwi. Tworzenie zakrzepów w Ŝylnej części układu naczyniowego („zakrzep

czerwony”) zaleŜy od stanu równowagi pomiędzy aktywatorami a inhibitorami krzepnięcia,

istotną rolę odgrywa zwolnienie przepływu krwi i osłabiona aktywność układu

fibrynolitycznego. O wystąpieniu zakrzepów w naczyniach tętniczych („zakrzep biały”)

decydują w głównej mierze interakcje między płytkami krwi a ścianą naczynia

krwionośnego.

ZłoŜone mechanizmy biorące udział w równowaŜeniu tendencji prozakrzepowych dla

uproszczenia nazywa się układem antykoagulacyjnym .

Układ antykoagulacyjny nie jest wyodrębnionym systemem; naleŜałoby raczej mówić o

mechanizmach antykoagulacyjnych funkcjonujących w obrębie zwyczajowo

wyodrębnianych elementów tworzących układ hemostazy, tzn.: układu fibrynolitycznego,

układu krzepnięcia, czy ściany naczyń.

NajwaŜniejsze składniki układu antykoagulacyjnego to:

1. układ fibrynolityczny

2. inhibitory osoczowe układu krzepnięcia

3. układ białka C

4. ściana naczyń krwionośnych

Układ fibrynolityczny

Obserwacja lizy we frakcji euglobulin

Fizjologiczne znaczenie układu fibrynolitycznego to rozpuszczanie śródnaczyniowych

złogów fibryny i utrzymanie droŜności łoŜyska naczyniowego.

Składniki:

Plazminogen przekształcany jest przez aktywatory (ograniczona proteoliza) w plazminę –

enzym o szerokiej swoistości substratowej. Trawi: fibrynogen, fibrynę, czynniki: XIII, V,

VIII, vWf, glikoproteiny płytkowe.

Aktywatory fibrynolizy

tPA, uPA i Β XIIa: powstają głównie w układzie kalikreinakininogenczXIIa ( Β XIIa)

aktywatory zewnątrzpochodne: streptokinaza (leczenie fibrynolityczne).

Inhibitory fibrynolizy

Α 2 antyplazmina – główny osoczowy inhibitor plazminy. W jego obecności wolna

plazmina jest natychmiast inaktywowana i powstają kompleksy PAP , znane jako markery

aktywacji układu fibrynolitycznego.

Α 2 makroglobulina inaktywuje pozostałą ilość wolnej plazminy ( inhibitor rezerwowy )

PAI1 – główny inhibitor aktywatora pazminogenu tPA. W jego obecności tPA takŜe jest

błyskawiczne kompleksowany. Powstają kompleksy tPA/PAI1.

PAI2 ma mniejsze znaczenie.

TAFI inhibitor fibrynolizy aktywowany przez trombinę. Jest jednym z modulatorów

hemostazy łączącym układ krzepnięcia z układem fibrynolizy. Jego aktywacja do formy

czynnej (TAFIa), następuje przy udziale trombiny. Kompleks trombiny z trombomoduliną

przyśpiesza tę reakcję około 1200krotnie. Aktywny TAFI mając właściwości

prokarboksypeptydazy odszczepia z sieci fibryny Ckońcowe reszty lizynowe niezbędne

do aktywacji plazminogenu przez tPA. Ponadto TAFI zaburza proces konwersji glu

plazminogenu do lysplazminogenu. Powoduje to zmniejszenie tworzenia plazminy i

upośledza lizę skrzepu. Wzrost stęŜenia aktywnego TAFI w osoczu wywiera działanie

prozakrzepowe. PodwyŜszone wartości TAFIa obserwowano w zakrzepicy naczyń

Ŝylnych, cukrzycy typu 2, otyłości, chorobie wieńcowej, zespole nerczycowym oraz u

chorych po przeszczepie nerek. Spadek stęŜenia TAFIa powoduje wzrost generacji

plazminy i nasila proces fibrynolizy. ObniŜone wartości TAFIa obserwowano u chorych na

ostre białaczki szpikowe. Niskie wartości tego inhibitora mogą być współodpowiedzialne

za występowanie skazy krwotocznej. Ostatnie doniesienia wskazują równieŜ na udział

TAFI w procesach zapalnych.

Produkty degradacji plazminy

FDP (> 2 g/ml) – produkty degradacji fibrynogenu i fibryny

Dimr D (> 0,5 g/ml) – produkty degradacji fibryny. DuŜe znaczenie w praktyce klinicznej.

Niskie stęŜenie DD wyklucza występowanie procesów zakrzepowozatorowych.

Na powierzchni błony komórkowej komórek śródbłonka występuje wieloproteinowy

receptor kininogenu (cytokreatyna, receptor urokinazowy+gC1qR0).

Prekalikreina (PK) i czynnik XI krąŜą w osoczu związane z wielkocząsteczkowym

kininogenem (HK). Kompleks PK – HK wiąŜe się specyficznie do komórek śródbłonka za

pośrednictwem tego receptora w obecności Zn 2+ . Do kompleksu przyłącza się czynnik XII,

przyśpieszając aktywację PK do kalikreiny.

W obrębie tego kompleksu aktywowany jest takŜe czynnik XI, czyli składnik układu

krzepnięcia. W warunkach fizjologicznych ma to jednak małe znaczenie. Aktywacja

zaleŜna od czynników kontaktu nabiera znaczenia w czasie kontaktu ze sztucznymi

powierzchniami.

W opisanym kompleksie kalikreina uwalnia bradykininę a ta stymuluje uwalnianie tPA i

syntezę prostacykliny.

Inhibitory osoczowe układu krzepnięcia

Podstawowe inhibitory

AT (antytrombina) najlepiej poznany inhibitor krzepnięcia, uaktywniany przez wydzielaną

przez komórki tuczne heparynę (lub podawaną zewnętrznie), inaktywuje wszystkie

proteazy krzepnięcia, najsilniej czynnik X i trombinę. Powstają waŜne z punktu widzenia

diagnostyki kompleksy TAT .

TFPI (inhibitor drogi krzepnięcia zaleŜnej od TF) – inaktywacja czynnika Xa i kompleksu

TF – VIIa.

ZPI (inhibitor proteaz zaleŜny od białka Z) – hamowanie czynnika Xa

HC II (kofaktor II heparyny) – inhibitor „rezerwowy”, inaktywuje głównie trombinę

Nowopoznane inhibitory

Neksyna 1 , hamująca trombiny, plazminy i urokinazy

Aneksyna V – białko o wysokim powinowactwie do fosfolipidów, współzawodniczy z

czynnikami krzepnięcia o dostęp do fosfolipidów błon komórkowych.

Układ białka C

Składniki:

Trombomodulina – białko związane z powierzchnią komórek śródbłonka

Białko C – występuje w osoczu jako zymogen proteazy serynowej (zaleŜnej od wit. K)

Białko S – glikoproteina zaleŜna od wit. K, kofaktor białka C.

Działanie układu inicjowane jest przez trombinę przyłączoną do związanej ze

śródbłonkiem trombomoduliny. Trombomodulina jak sama nazwa wskazuje posiada

zdolność zmieniania funkcji trombiny. Trombina po związaniu z trombomoduliną nabywa

zdolności aktywowania białka C, a to białko z kolei, w obecności kofaktora, którym jest

białko S, degraduje i inaktywuje aktywne czynniki VIII i V. Dodatkowo, aktywne białko C

ma własności profibrynolityczne, poniewaŜ wiąŜe inhibitor fibrynolizy PAI1.

W układzie hemostazy trombina pełni róŜne ( paradoks trombiny), często przeciwstawne

funkcje. Z jednej strony jest odpowiedzialna za przekształcenie fibrynogenu we włóknik, z

drugiej (po połączeniu z trombomoduliną) funkcjonuje jako aktywator układu

antykoagulacyjnego.

Ściana naczyń krwionośnych

Znaczenie w regulacji mechanizmów hemostazy mają kolejne składniki ściany naczyń:

warstwa mięśni gładkich (skurcz naczyń), warstwa podśródbłonkowa (aktywacja układu

hemostazy po uszkodzeniu śródbłonka) oraz śródbłonek.

Śródbłonek jest źródłem substancji o działaniu mitogennym: PDGF, FGF i EDGF, o

działaniu prozakrzepowym: PAI1, vWF, a przede wszystkim substancji o działaniu

przeciwakrzepowym. Oprócz wymienionej zdolności do ekspresji trombomoduliny, jest

źródłem tPA, NO, prostacyklin, enzymów degradujących ADP. Śródbłonek pokryty

dodatkowo antyzakrzepowym glikokaliksem jest podstawowym składnikiem układu

antykoagulacyjnego w tętniczej części układu naczyniowego.

Zakrzepica to zjawisko powstawania skrzeplin w nieuszkodzonych naczyniach

krwionośnych na skutek zachwiania równowagi układu hemostazy. MoŜe ona

dotyczyć:

• naczyń tętniczych (zakrzepica tętnicza),

• naczyń Ŝylnych (zakrzepica Ŝylna), i/lub

• naczyń włosowatych i przedwłosowatych (rozsiane krzepnięcie śródnaczyniowe,

DIC).

Trzy zasadnicze przyczyny warunkujące rozwój zakrzepicy, zwane potocznie triadą

Virchowa , to:

• zmiany w przepływie krwi (zmiany reologiczne),

• zmiany dotyczące ściany naczyniowej,

• zmiany składu krwi.

O róŜnicach w etiopatogenezie zakrzepicy Ŝylnej i tętniczej decydują odmienności dwóch

składników triady Virchowa:

a) parametrów przepływu krwi (reologii krwi) w naczyniach Ŝylnych i tętniczych, oraz

b) roli ściany naczyniowej, wynikającej z jej odmiennej budowy w naczyniach Ŝylnych

i tętniczych.

Powszechnie wyróŜnia się dwie grupy czynników ryzyka choroby zakrzepowozatorowej:

wrodzone (genetycznie uwarunkowane) oraz nabyte, jakkolwiek przynaleŜność niektórych

uznanych czynników ryzyka do jednej z tych dwóch grup pozostaje nadal dyskusyjna.

Zaburzenia prozakrzepowe układu hemostazy towarzyszące róŜnym zespołom

chorobowym

DIC rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe to niekontrolowana aktywacja układu

hemostazy, występująca jako powikłanie wielu chorób. Następuje zuŜycie wszystkich

czynników hemostazy, wielonarządowa niewydolność i krwawienie.

Choroby wątroby .

Większość nowotworów, a szczególnie dotyczących przewodu pokarmowego, płuc, układu

rozrodczego, związana jest z nadpłytkowością a tym samym ze zwiększonym ryzykiem

zakrzepicy.

Zakrzepy i zatory są takŜe częstym powikłaniem chorób nerek (kłębuszkowe zapalenie

nerek, zespółnerczycowy), choroby niedokrwiennej serca i cukrzycy.

Zwiększona gotowość zakrzepowa

Okres ciąŜy i połogu.

Ekstremalny wysiłek fizyczny.

Długotrwałe unieruchomienie.

Stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych i hormonalna terapia zastępcza.

Otyłość, Ŝylaki, podeszły wiek.

Choroby autoimmunologiczne i często z nimi związany zespół antyfosfolipidowy.

Zastoinowa niewydolność serca, zawał, migotanie przedsionków.

Rozległe złamania i urazy.

DuŜe zabiegi chirurgiczne.

Nowotwory złośliwe, czerwienica prawdziwa, nadpłytkowość.

Choroby zapalne jelit, zespół nerczycowy.

TROMBOFILIA

Trombofilia to wrodzone lub nabyte zaburzenia mechanizmu hemostazy, które

usposabiają do powstawania zakrzepów.

Termin ”wrodzona trombofilia” oznacza obecnie dziedzicznie uwarunkowaną skłonność do

zakrzepicy Ŝylnej

Z wieloletnich doświadczeń wynika, Ŝe diagnostyka i wykrywanie trombofilii dotyczy

głównie badania sprawności układu białka C.

Najczęściej opisywane zaburzenia tego rodzaju to ( dane średnie dla ludności

indoeuropejskiej ):

Ogólna

populacja

Ryzyko

względne

śChZZ

częstość

u pacjentów z

śChZZ

mutacja cz V Leiden (hetero) 1 – 15 5 – 8 x 40 50

mutacja 20210A protrombiny (hetero) 1 – 6.5 2 – 4 x 18 24

niedobór białka S < 1 10 x 1 13

niedobór białka C 0.2 – 0.4 10 x 1 9

niedobór AT 0.02 10 x 1 7

zwiększone stęŜenie cz. krzepnięcia – bd 2 – 3 x 15 – 25

zespół antyfosfolipidowy – 3 – 5 10 x 5 15

hiperhomocysteinemia 0.3 – 1 2 x 15 20

Prezentowane zestawienie pomija rzadziej występujące, lecz takŜe bardzo istotne

przyczyny rozwoju trombofilii, zachwianie równowagi tPA/PAI, niedobór plazminogenu.

Ponadto, zestawienie to dotyczy tylko niedoborów, bez uwzględnienia zaburzeń funkcji

poszczególnych inhibitorów. Analizując przedstawione wyniki widzimy duŜe róŜnice w

częstości występowania niedoborów.

Przedstawione dysfunkcje, oczywiście znacznie częściej, występują u pacjentów z

rozpoznaną Ŝylną lub tętniczą chorobą zakrzepową.

Szerszego omówienia wymaga najczęściej występująca dysfunkcja oporność na aktywne

białko C (APCR, Activated Protein C Resistance ). Powodem oporności na białko C jest

punktowa mutacja genu dla osoczowego czynnika V. Mutacja ta polega na zamianie

pojedynczego aminokwasu argininy na glutaminę w pozycji 506. Podstawienie to istotnie

utrudnia hydrolizę czynnika V przez aktywne białko C. Wówczas aktywne białko C inaktywuje

czynnik VIII, lecz nie moŜe sprawnie i wydajnie unieczynniać czynnika V. W wielu

przypadkach jest to powodem pojawiania się incydentów zakrzepowych juŜ w młodym wieku .

Zaburzenia zakrzepowe wywołane przez omówione defekty układu antykoagulacyjnego

ujawniają się najczęściej po zabiegach chirurgicznych, w czasie ciąŜy, połogu, w czasie

długotrwałego unieruchomienia czy stosowania środków antykoncepcyjnych. Jak w ponad

30% przypadków nawet osobom homozygotycznym pod względem tej mutacji udaje się

ustrzec incydentów zakrzepowych.

Krzepnięcie - mechanizmy cz II.pdf

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: