TPL 15x.doc

Wykład 15

Recepturowe leki półstałe

Maści wg FP VI są półstałą postacią leku na skórę, błonę śluzową, do oczu, do uszu, w celu uzyskania działania miejscowego lub ogólnego w wyniku przeskórnej penetracji substancji leczniczej, a także w celu uzyskania efektu nawilżającego lub ochronnego.

Wg FP VI maść składa się z jednofazowego podłoża, w którym rozproszone są cząstki stałe lub ciecze.

Substancja lecznicza może być transportowana na drodze:

S         absorpcji

S         penetracji

S         resorpcji

Najważniejsza bariera ochronna – rogowa warstwa naskórka o gr. 10-20 mm, a grubość całego naskórka 100 mm; tworzą ją ściśle ułożone zrogowaciałe komórki (wielowarstwowy nabłonek płaski rogowaciejący).

Podstawowa jednostka strukturalna – podwójna warstwa lipidowa – lipidy polarne i niepolarne (ceramidy, trójglicerydy, komórki tłuszczowe, cholesterol, sterole)

Pomiędzy grupami polarnymi jest niewielki (?) hydrofilowy z uwarunkowaną warstwą wody?

Żywe komórki naskórka – keratynocyty – szybko różnicują się i dzielą.

Skóra właściwa – 500-1000 mm, zbudowane z białek (kolagenu i elastyny, odpowiedzialne za wytrzymałość, elastyczność, sprężystość skóry) i monosacharydów

Warstwa ma charakter hydrożelu, w którym zawarte są pojedyncze komórki – fibroblasty.

Czynniki wpływające na szybkość uwalniania leku z maści:

1. właściwości substancji leczniczej (masa cząsteczkowa, lipofilność, ładunek)

-        najszybciej przenikają substancje małocząsteczkowe, lipofilowe

-        szybciej przenikają związki w postaci cząsteczkowej (lub/niż?) jonowej, nie dyfundują w lipidach (kwasy i zasady są korzystniejszą postacią niż sole)

2. właściwości postaci leku i podłoża

-        istotny jest maksymalny współczynnik podziału podłoże/lipidy warstwy rogowej (łatwiej substancje lipofilowe przenikają z podłoża hydrofilowego niż lipofilowego)

-        nie można uzyskać wysokiego stężenia substancji liofilowej w podłożu hydrofilowym

3. sposób i wielkość powierzchni aplikacji leku

-        ilość substancji wchłoniętej jest proporcjonalna do powierzchni aplikacji

-        stężenie w warstwach skóry zależy też od stężenia w badanej postaci leku (zgodnie z prawem dyfuzji Ficka)

-        ważne jest stężenie frakcji rozpuszczonej (zwiększenie stężenia substancji powyżej rozpuszczalności nie wpływa na wielkość dawki wchłoniętej)

-        opatrunek okluzyjny – nie przepuszcza pary wodnej, zwiększa wchłanianie substancji leczniczej wskutek zwilżenia warstwy rogowej naskórka i zaburzenia organizacji lipidów międzykomórkowych

4. stan skóry

-        zbyt małe wchłanianie przez barierę (stratum corneum – warstwa zrogowaciała)

-        zbyt duża przepuszczalność skóry w niektórych stanach chorobowych

Właściwości plastyczne oraz wewnętrzna struktura siateczkowa pozwalają na łatwe rozsmarowywanie maści na skórze lub błonie śluzowej.

Działanie terapeutyczne tej postaci leku zależy od

S         zastosowanej substancji leczniczej

S         odpowiednio dobranego podłoża maściowego

S         substancji pomocniczych np. substancji zwiększających wchłanianie (tzw. promotory wchłaniania)

Grupy substancji poprawiających wchłanianie:

v     alkohole (etylowy, izopropylowy)

v     glikole (etylenowy, propylenowy)

v     amidy (mocznik, dimetyloacetamid)

v     kwasy tłuszczowe i estry (kwas olejowy, mirystynian izopropylu)

v     tenzydy jonowe i niejonowe

v     pirolidony

v     sulfotlenki  (DMSO – dimetylosulfotlenek)

v     węglowodór aromatyczny (azon)

v     terpeny (L-mentol, limonen)

v     sole kwasów żółciowych (glikocholan sodu)

Substancje te powinny działać szybko i odwracalnie!

ª     Związki o charakterze lipidowym (kwas olejowy, terpeny cis i trans) mają zdolność do upłynniania lipidów przestrzeni międzykomórkowych.

ª     Związki o małej polarnej cząsteczce wiążą się odwracalnie z białkami wewnątrzkomórkowymi np. keratyną i ułatwiają penetrację substancji hydrofilowych (mocznik)

ª     Związki polarne zaburzają układ grup polarnych lipidów, co zwiększa przestrzeń hydrofilową między nimi (etanol, glikol propylenowy – większy współczynnik podziału między podłożem a warstwą rogową naskórka)

ª     Tenzydy i DMSO oddziałują na białka jak i lipidy, i w ten sposób zmieniają przepuszczalność skóry.

Podział maści:

1. 1. ze względu na sposób podania: na skórę, błony, uszy, oczy, doodbytnicze, dopochwowe
   2. ze względu na właściwości fizykochemiczne i sposób sporządzania – roztwory, zawiesiny, emulsje
   3. ze względu na strukturę i budowę: żele, pasty, maści, kremy
   4. głębokość wnikania substancji leczniczej

-        powierzchniowe - epidermalne (naskórek – substancje lecznicze oddziaływają na żywe i martwe komórki)

-        głębokie – endotermalne – skóra właściwa, tkanka mięśniowa

-        ogólne (przedostają się do krwioobiegu)

5. 5. uwzględniając pochodzenie przepisu

-        maści oficinalne – wg przepisu farmakopealnego

-        maści recepturowe – na podstawie recepty, wg przepisu lekarza

Różna struktura wpływa na wyodrębnienie typowych maści o strukturze siateczkowatej, w której tylko jedna faza jest ciągła. Podłoże w typowych maściach ma charakter jednofazowy.

ª     Maści lipofilowe

ª     Maści hydrofilowe

ª     Maści hydrofobowe wykonywane na podłożach bezwodnych, o niskiej liczbie wodnej: węglowodory, oleje roślinne, tłuszcze zwierzęce

ª     Maści absorpcyjne – bezwodne preparaty, trudno zmywalne, sporządzane na podłożach zawierających emulgatory w/o lub o/w ( maści hydrofobowe z dodatkiem lanoliny lub polisorbatów)

ª     Maści hydrofilowe – rzadziej stosowane; w skład ich wchodzą podłoża mieszające się z wodą (potrzebna konserwacja tego rodzaju maści)

Pasty – stężone maści, zawiesiny o zawartości nie mniej niż 40% substancji stałych

-        działają wysuszająco – ze względu na zawartość substancji absorbujących (skrobia, tlenek cynku, węglan wapnia)

-        podczas mieszania podłoża z proszkiem może dojść do dylatacji (twardnienie pasty)

-        wyróżniamy pasty dermatologiczne i do zębów

-        należy pamiętać o ich homogenizacji w trójwalcówkach

-        wg FP VI – brak podanej ilości cząstek stałych

Kremy – układy emulsyjne o/w lub w/o zawierające wodę w fazie zewnętrznej lub wewnętrznej, lub jako rozpuszczalnik

Kremy: dermatologiczne, kosmetyczne, promieniochronne

Kremy kosmetyczne: produkowane przez przemysł, tzw. pielęgnacyjne – przeznaczone do pielęgnacji skóry:

-        tłuste w/o

-        nawilżające o/w

-        odżywcze -  z substancjami biologicznie czynnymi

Inny podział:

-        na noc – tłuste

-        dzienne – nawilżające, suche, beztłuszczowe

Kremy promienioochronne – zawierają filtry, chronią przed promieniowaniem ultrafioletowym UV-A, UV-B, UV-C, zawierają również estry kwasu p-aminobenzoesowego (PABA), salicylan benzylu, salicylan fenyloetylu, witaminy, aminokwasy, barwniki, wyciągi roślinne, oleje, estry kwasy p-dimetyloaminobenzoesowego.

Żele – koloidalne dyspersje ciała stałego w cieczy, gdzie obie fazy są ciągłe, substancja dyspergowana tworzy trójwymiarową strukturę sieciową, a więc cząstki fazy tej nie mają możliwości swobodnego poruszania się.

Powstają wskutek rozpuszczenia substancji żelujących w mieszaninie wody z glicerolem lub lipofilowym składniku żelu (np. parafinie płynnej)

Maści ochronne – ochraniają skórę przed czynnikami drażniącymi

ª     hydrofobowe (wodoodporne) – chronią przed działaniem wody, detergentów, kwasów, zasad

o       dodatek substancji neutralizujących wzmaga działanie maści

ü      tlenek magnezu, mydło alkaliczne – przeciwko kwasom

ü      kwas borowy – przeciwko alkaliom

o       korzystnie działa dodanie sylikonów – dimetylosiloksan

ª     lipofilowe – podłoża hydrożelowe, makrogolowe stanowią dobrą ochronę przed olejami, smarami, lakierami, węglowodorami, farbami drukarskimi

o       maści te wymagają dodatku konserwantów oraz substancji higroskopijnych, zapobiegających wysychaniu

Ocena maści

1. konsystencja – decyduje o rozsmarowywalności oraz uwalnianiu substancji leczniczej, oznacza kompleks parametrów reologicznych (twardość, gęstość, lepkość)
   zależy od składu podłoża, właściwości substancji, warunków przechowywania, przebiegu procesu technologicznego
   aparaty do pomiaru konsystencji: penetrometr igłowy, stożkowy, aparat do testu wyciskowego
    
2. rozsmarowywalność – związania jest z konsystencją
   pomiary przy użyciu ekstensometru.
   pomiar polega na porównaniu pól powierzchni obciążonych próbek maści; wyniki podaje się w postaci wykresu przedstawiającego zależność wielkości powierzchni rozsmarowanej do nacisku; krzywe pozwalają na porównanie różnych maści i podłoży
    
3. właściwości reologiczne – lepkość strukturalna, plastyczność i granica płynięcia, tiksotropia. Cechy te mierzy się wykorzystując lepkościomierze (reometry) w tym wiskozymetry rotacyjne

Tiksotropia – izotermiczne przejście zolu w żel po zaprzestaniu działania czynnika mechanicznego; powrót do pierwotnej konsystencji po zaprzestaniu działaniu czynnika mechanicznego; zależy od temperatury – w 60°C nie musi powracać do pierwotnej postaci

Lepkość dynamiczna: opór jaki stawia ciało, inaczej tarcie wewnętrzne

Układy pomiarowe w wiskozymetrach mogą mieć kształt cylindrów i płytek.

Układy pomiarowe mogą być typu:

ü      Searle – ruchomy jest element wewnętrzny lub górna część

ü      Couette – obraca się wewnętrzny cylinder lub dolne płytki

Reologia – bada odkształcenie ciała pod wpływem działającej siły (naprężeń).  Na skutek przyłożenia naprężenia ścinającego i przy określonej szybkości ścinania maści zaczynają płynąć, co wynika ze zniszczenia ich wewnętrznej struktury.

Wyróżniamy ciała

ü      newtonowskie (rozpuszczalniki lub rozcieńczone roztwory) – lepkość dynamiczna tych ciał jest wielkością stałą, niezależną od naprężenia ścinającego

ü     

nienewtonowskie (maści) – lepkość nie jest w tym przypadku wielkością stałą w danej temperaturze, maleje wraz ze wzrostem szybkości ścinania i naprężenia ścinającego; dodatkowo ciała te charakteryzuje granica płynięcia – musi być przyłożona odpowiednia siła na jednostkę powierzchni (naprężenie ścinające), aby pokonać siły międzycząsteczkowe fazy rozproszonej i spowodować płynięcie np. maści

Reogramy – zależność szybkości ścinania od naprężenia ścinającego

Układy pseudoplastyczne – natychmiastowe płynięcie tuż po zastosowaniu naprężenia ścinającego, a ich lepkość maleje pod wpływem naprężenia ścinającego
polimery liniowe – karmeloza sodowa, metyloceluloza, alginiany

Wiskozymetry pozwalają na pomiar szybkości ścinania – zmiany szybkości poruszających się warstw w stosunku do odległości. między nimi; prędkość kątową podaje aparat przy ustalonej rosnącej i malejącej liczbie obrotów

Wyniki przedstawia się jako krzywe płynięcia wstępującego i zstępującego.

Plastyczność układu wyznaczana jest przez granicę płynięcia, a tiksotropia wyznaczana jest przez pole powierzchni zawarte pomiędzy krzywą płynięcia wstępującą i zstępującą (pętla histereza). Im większe pole powierzchni tym ciało ma większe właściwości tiksotropowe – posiada zdolność do powrotu do swojej konsystencji.

4. zdolność uwalniania substancji leczniczej

ü      badanie dostępności farmaceutycznej, które wykorzystuje właściwości substancji leczniczej

ü      substancje tworzące barwne połączenia ze związkiem w płynie akceptorowym można oznaczać kolorymetrycznie, substancje fluoryzujące – za pomocą promieniowania nadfioletowego, substancje radioaktywne – licznik Gaigera-Müllera, substancje przeciwbakteryjne – testy mikrobiologiczne

Metody badania uwalniania z maści:

1)     metoda płytkowo-agarowa (substancje bakteriobójcze, radioaktywne)

2)     metoda membranowa (substancje dyfundujące do wody, buforu, fizjologicznego roztwory 0,9% NaCl przez błonę półprzepuszczalna)

5. badanie pH – potencjometrycznie
   Kremy i żele rozcieńczamy wodą i mierzymy pH.
   Maści lipofilowe ekstrahuje się gorącą woda i w przesączu bada się pH.
    
6. Wielkość cząsteczek fazy rozproszonej
   - obserwacja pod mikroskopem powinna wykazać brak cząsteczek większych niż 90μm
    
7. Badania mikrobiologiczne
   - wymagana jałowość dla preparatów ocznych i na rany

Liczba wodna – ilość wody wyrażona w gramach, jaką jest w stanie trwale związać 100g podłoża maściowego w temp. 20°C.

Oceniając przydatność podłoży maściowych należy zwrócić uwagę na ich trwałość chemiczną oraz zdolność wiązania wody. Woda jest składnikiem znacznej ilości maści, co wymaga stosowania podłoży o wysokiej zdolności wiązania wody.

W celu określenia ilości wody używa się metody

ü      suszarkowej

ü      miareczkowej (odczynnik Fischera)

ü      destylacyjnej

Podczas przechowywania podłoża mogą ulegać zmianom fizycznym i chemicznym.

Dobre podłoże maściowe powinno nie mieć tendencji do rozwarstwiania – oznaczana jest ona przez liczbę potliwości. Mała liczba świadczy o dobrym połączeniu fazy płynnej i stałej co pozwala wywnioskować, że dane podłoże może być dłużej przechowywane bez zmiany jego cech reologicznych.

Inne badanie fazy niezwiązanej to test wyolejenia

Dobre podłoże maściowe

ü      duża jednorodność (homogenność)

ü      sprawdzana jest tolerancja skóry

ü      uczulenia mogą być wywołane przez wazeliny, lanolinę, eucerynę

ü      ogólne stany zapalne

ü      podczas sprawdzania podłoża należy uwzględnić stan skóry chorego pacjenta