Deprasja i leki przeciwdepresyjne.doc

Hipotezy patomechanizmu zespołu depresyjnego:

·                     deficyt neuroprzekaźników

·                     zaburzenia hormonalne osi podwzgórze-przysadka-kora nadnerczy

·                     zaburzenia neurogenezy

Deficyt neuroprzekaźnika

Zmniejszenie poziomu noradrenaliny i serotoniny w strukturach układu limbicznego

Skutki: obniżenie nastroju, obniżenie aktywności psychoruchowej, obniżenie motywacji

·                     Zmiany liczby receptorów a1 i a2 w depresji
Zmniejszenie liczby receptorów a1 -zakończenia postsynaptyczne: jądro kolankowate boczne wzgórza, pień mózgu, struktury układu limbicznego, podwzgórze, kora mózgu

·                     Zwiększenie liczby receptorów a2 –zakończenia presynaptyczne: miejsce sinawe, rogi grzbietowe rdzenia kręgowego

·                     Prowadzą do niedoczynności neuronów noradrenergicznych.

Zmiany dystrybucji receptorów 5HT1A- receptory typu , hamujące, rozmieszczone pre- i postsynaptycznie. Presynaptycznie- w jądrach szwu, post- w hipokampie, korze przedczołowej, jądrze ogoniastym, jądrze migdałowatym, gałce bladej.

Depresja: zmniejszenie ich liczby w jądrach podstawy, jądrze migdałowatym, korze przedczołowej układu limbicznego, móżdżku. Zwiększenie w hipokampie.

Zmiany dystrybucji receptorów 5HT2 (aktywacja fosfolipazy, tylko postsynaptycznie) w korze mózgu, w jądrach podstawy, w hipokampie, w substancji bezimiennej w dolnej powierzchni jądra soczewkowatego.

Depresja: zmniejszenie ich liczby w korze mózgu, korze układu limbicznego. Zwiększenie w jadrach podstawy mózgu, substancji czarnej, hipokampie (tu przedewszystkim).

Rozmieszczenie receptorów 5HT3  (jonotropowe)

wpływają na uwalnianie innych neuroprzekaźników, jak GABA, dopamina, cholecysteina itp

duża gęstość: area postrema, pasmo samotne w rdzeniu przedłużonym
mała gęstość: kora układu limbicznego, układ limbiczny, hipokamp

Rozmieszczenie receptorów 5HT4 (aktywują cyklazę adenylanową, postsynaptyczne): w jądrach podstawnych łącznie z substancją czarną, jądro ogoniaste, gałka blada, kora jądra soczewkowatego, hipokamp, kora czołowa i przedczołowa układu limbicznego.

Rozmieszczenie receptorów 5HT5: jądro migdałowate, móżdżek, kora mózgu, hipokamp, podwzgórze

Rozmieszczenie receptorów 5HT6: hipokamp (zakręt zębaty), jądro półleżące przegrody, wypustki węchowe, jądro migdałowate

Rozmieszczenie receptorów 5HT7: wzgórze

Zaburzenia hormonalne osi hormonalnej podwzgórze- przysadka-nadnercza

·                     uwalnianie glikokortykosterydów – głównie kortyzolu z kory nadnerczy

·                     glikokortykoliberyna uwalniana z jądra siateczkowatego [?]

Faza wczesna:

wzrost uwalniania glikokortykoliberyny (CRH) ® wzrost uwalniania ACTH ® wzrost uwalniania kortyzolu

--

CRH

++¯

ACTH

--

++¯

Kortyzol

Depresja faza początkowa

Faza chroniczna:

upośledzenie ujemnego mechanizmu sprzężenia zwrotnego;Wzrost stężenia kortyzolu we krwi, co prowadzi do hiperkortyzolemii; zaburzenia nastroju, naturalnych biorytmów, mechanizmów pamieci, emocji (strach, niepokój) ® zaburzenia naurogenezy dorosłych ® obniżenie funcki hipokampa. Następuje atrofia obszarów CA3 hipokampa, hipokamp nie hamuje uwalniania CRH, co prowadzi dodatkowo do zwiększenia stężenia kortyzolu we krwi.

-

Zwiększenie uwalniania kortyzolu z nadnerczy ®zahamowanie uwalniania kortykoliberyny z podwzgórza

Podwzgórze                                ¯BDNF

ACTH                             Formacja hipokampa

+

Kortyzol

Neurogeneza dorosłych

·                     jest to proces dojrzewania kom. nerwowych u dorosłych

·                     komórki powstają w strefa podkomorowa komór bocznych mózgu, skąd wędrują do opuszki węchowej

·                     oraz w zakręcie zebatym od CA3 hipokampa [?]

·                     oraz w zakręcie zebatym hipokampa i wędrują do warstwy podziarnistej by przedłużyć aksony formacji CA3  

·                     powstają z komórek macierzystych: podziały symetryczne, podziały asymetryczne (powodują wzrost ilości komórek progenitorowych)

U osób z depresją dochodzi do zmniejszenia rozmiarów formacji hipokampa.

Zmniejszona aktywacja układów wtórnych przekaźników

Zmniejszona neurotransmisja                         ­glikokortykosteroidy                ¯BDNF

Hipoteza deficytu neuroprzekaźników
 

W terapii stosuje się tylko leki redukujące deficyt nauroprzekaźników; wpływ pośrednio na procesy neurogenezy dorosłych.

Leki przeciwdepresyjne- wykazują działanie terapeutyczne w zespołach depresyjnych o co najmniej średnim nasileniu. Lek przewiwdepresyjny powinien łagodzić lub znosić wszystkie podstawowe objawy zespołu depresyjnego: obniżenie nastroju, zahamowanie napędu psychoruchowego, zaburzenia lękowe, zaburzenia snu.

Leki normalizujace deficyt neuroprzekaźników

1.       Leki hamujące wychwyt zwrotny neuroprzekaźników:

·         Selektywne

·         Nieselektywne

(z książki, zwrócić uwage na te o innej budowie!)

2.       Leki hamujące wychwut zwrotny neuroprzekaźników o działaniu receptorowym:

·         Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny blokujące receptory noradrenergiczne

·         Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny blokujące receptory serotoninergiczne

3.       Leki o działaniu receptorowym

4.       Leki o atypowym mechanizmie działania.

5.       Inhibitory MAO:

·         Nieselektywne i nieodwracalne IMAO

·         Selekywne i odwracalne IMAO

6.       Leki normotymiczne.

·         Leki normotymiczne I generacji

·         Leki normotymiczne II generacji

Leki hamujące zwrotny wychwyt neuroprzekaźników

Wychwyt jest warunkowany obecnoscia białek- transportey dla serotoniny lub noradrenaliny (SERT lub NET). Leki blokują wychwyt przez blokowanie miejsc wiążących. Działanie po 3 tygodniach stosowania. Długotrwała terapia: zmniejszenie liczby receptorów 5HT1A i a2 (presynaptyczne); wzrost aktywności neuronów postsynaptycznych: ­ 5HT 1A, ­ a1, ¯ 5HT2 i ¯ b1.

­ aktywności cyklazy adenylanowej jest spowodowany bezpośrednim jej aktywowaniem przez leki p/depresyjne oraz jako reakcja rekompensacyjna na spadek liczby receptorów b1

Aktywacja neurogenezy (wersja1):

cyklaza adenylanowa ® cAMP ® kinaza białkowa A ® czynniki transkrypcyjne ® czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego ® czynnik neurogenezy

                                                                      wzrost aktywności fosfolipazy

efekt: aktywacja procesu neurogenezy

Aktywacja neurogenezy (wersja2):

Cyklaza adenylanowa® cAMP® PKA fosforyluje CREB
CREB® BDNF

­ aktywnosci fofolipazy przez kinazy zależne od Ca2+

5HT1A

¯ aktywacja procesu neurogenezy

Nieselektywne inhibitory wychwytu zwrotnego