476
PATOLOGIA
znaczy
słowo o chorobie
Od autorów
W Polsce, podobnie jak w całej Europie Centralnej, tradycyjnie dzieli się patologię na anatomię patologiczną (patomorfologia) i patofizjologię. Patomorfologia rozpa
t
ruje choroby zwracając uwagę na towarzyszące im zmiany morfologiczne komórek, narządów i tkanek. Patofizjologia natomiast rozpatruje przede wszystkim zmiany czynnościowe w chorobie. W krajach anglosaskich dzieli się patologię na anatomię patologiczną (pathology) i patologię kliniczną (clinical pathology). W tym ujęciu patologia obejmuje też chemię kliniczną (laboratory medicine), mikrobiologię, immunopatologię, hematopatologię i krwiodawstwo.
Patomorfolog bada wycinki pobrane za życia (także materiał z punkcji cienkoigłowych i cytologii złuszczeniowej) i przeprowadza sekcję zwłok po śmierci pacjenta. W obu wypadkach na podstawie zmian morfologicznych stawiane jest rozpoznanie histologiczne (cytologiczne). W niektórych chorobach zmiany morfologiczne są niewystarczające do postawienia konkretnego rozpoznania. W znacznej jednak liczbie chorób zmiany morfologiczne są tak charakterystyczne, że pozwalają na jednoznaczne rozpoznanie choroby, stopnia uszkodzenia narządu i określenie wskaźników ważnych rokowniczo. Np. mimo znacznego postępu diagnostyki klinicznej i testów laboratoryjnych nadal nie ma możliwości dokładniejszego rozpoznania typu nowotworu bez badania histologicznego. W niektórych przypadkach, np. w ocenie biopsji nerki ważne jest nie tylko - czy też nie tyle - samo rozpoznanie, co opis zmian histologicznych, immunohistochemicznych i ultrastrukturalnych, bo pozwala to nefrologowi wybrać optymalne leczenie i określić rokowanie. Do właściwego rozpoznania potrzebne są jednak dokładne dane o chorym. “Nie ma patologii bez kliniki”. Dane o chorym decydują o znacznym zawężeniu spektrum jednostek chorobowych rozpatrywanych w diagnostyce różnicowej. Mięsak kości rozwijający się w centrum kości (najczęściej w części przynasadowej kości długich) jest jednym z bardzo złośliwych nowotworów wieku dziecięcego. Podobnie wyglądający nowotwór u dorosłych, rozwijający się od okostnej jest natomiast guzem dającym wyłącznie zmiany miejscowe, dobrze rokującym. Brak danych o chorym i brak znajomości obrazu radiologicznego może więc prowadzić do błędnych wniosków, błędnego rozpoznania i w konsekwencji do błędnego leczenia. Postęp diagnostyki morfologicznej sprawił, że obecnie w rozpoznaniu bierze się pod uwagę liczne drobne niuanse zmian morfologicznych, możliwych do właściwego zinterpretowania tylko w oparciu o pełne dane o chorym.
Liczba sekcji zwłok w ostatnich latach maleje. Związane to jest z rozwiązaniami prawnymi i z przekonaniem, że diagnostyka zażyciowa jest obecnie wystarczająco dokładna. Nie jest to uzasadnione. Badania przeprowadzone w najlepszych ośrodkach klinicznych na świecie doprowadziły do wniosku, że wydolność diagnostyczna końca XX wieku jest wydolnością rzędu 85%. Pozostaje więc 15% nierozpoznanych zmian. Sekcja zwłok ma na celu wykrycie wszelkich zmian morfologicznych związanych z chorobą pacjenta. Stanowi to kontrolę postawionego klinicznie rozpoznania i przeprowadzonego leczenia. Jest to więc istotny element kontroli jakości pracy służby zdrowia. Sekcja zwłok zgłasza również zagrożenia ekologiczne. To sekcje zwłok ujawniły, że pracownikom narażonym na chlorek winylu grozi specjalny typ nowotworu wątroby. To badania tkanki tłuszczowej niemowląt ujawniły znaczne skażenie naszego środowiska bardzo toksycznymi dioksynami, itp. To badania sekcyjne ujawniły jaskrawe niedoszacowanie umieralności z powodu raka płuc. Wykonywanie sekcji zwłok pozostanie istotnym elementem kontroli jakości diagnostyki i leczenia tym bardziej, że na całym świecie istnieje tendencja do zbliżenia medycyny do pacjenta (society oriented, population based medical care). Ma to uzasadnienie merytoryczne, organizacyjne i ekonomiczne. Temu m. in. służy rozwijana i w naszym kraju instytucja lekarzy rodzinnych. Pobyt chorego w szpitalu ulega i będzie ulegał znacznemu skróceniu. W tych warunkach istnieje jednak możliwość przeoczenia ważnych zaburzeń i zmian, jeśli nie wprowadzi się systemowej kontroli jakości pracy diagnostycznej i leczniczej, m. in. poprzez egzekwowanie sekcji osób zmarłych.
Patomorfologia w Polsce rozwija się podobnie jak w innych krajach europejskich. Najstarszym uniwersyteckim zakładem patomorfologii w Polsce jest Katedra Anatomii Patologicznej Uniwersytetu Jagiellońskiego założona w 1851r. Jej pierwszym kierownikiem został Józef Dietl, profesor chorób wewnętrznych i późniejszy prezydent miasta Krakowa. Pierwszy polski podręcznik anatomii patologicznej został napisany przez Nikodema Bętkowskiego w roku. 1852. Z plejady znakomitych polskich profesorów anatomii patologicznej chcielibyśmy wymienić tylko naszych nauczycieli, a to profesor dr Janinę Kowalczykową (autorkę jednego z najlepszych podręczników patomorfologii, kierującą krakowskim Zakładem Anatomii Patologicznej nieoficjalnie od 1939r. – z przerwą na pobyt w obozie w Oświęcimiu i lata nazistowskiej okupacji - i oficjalnie od 1945r. do śmierci w 1970r.) i profesora dr Stanisława Woyke - twórcę nowoczesnej cytodiagnostyki i szczecińskiej szkoły patomorfologów. To oni nauczyli nas zawodu. Ich są osiągnięcia, nasze własne są błędy.
Staraliśmy się dostarczyć nowoczesny obraz patologii, w nawiązaniu do osiągnięć dziedzin pokrewnych, bez nadmiernego rozszerzania objętości. Mamy nieskromną nadzieję, że książka będzie służyć nie tylko studentom medycyny, ale będzie też pomocna lekarzom. Rola patologii nie zmienia się. Jest ona łącznikiem między naukami teoretycznymi, a praktyką kliniczną. Czytelnicy zauważą, że lawinowy rozwój immunologii, genetyki czy biologii molekularnej zmienia narzędzia, którymi posługuje się patolog, dzięki czemu coraz precyzyjniejsza diagnostyka daje podstawy do coraz bardziej skutecznego leczenia. Dumni z osiągnięć, nie możemy jednak nie zdawać sobie sprawy z naszej subiektywności i niedoskonałości. Przeszczepiane są narządy, już ponad połowa nowotworów jest wyleczalna, prowadzi się terapię genową, a chory nadal może umrzeć z powodu pospolitego zapalenia wyrostka robaczkowego. Sen o sięgnięciu do gwiazd jest więc stale przed nami. W tym marzeniu niezmienne pozostaje nasze przekonanie, że: salus aegroti suprema lex est (dobro chorego jest najwyższym prawem).
Wstęp
Patologia jest nauką o chorobach. Termin patologia pochodzi od greckich słów patos - choroba i logos - słowo, nauka. Chorobą nazywamy zespół zaburzeń czynności organizmu spowodowanych czynnikami chorobotwórczymi. Zmianom czynnościowym towarzyszą zazwyczaj zmiany strukturalne komórek, narządów i tkanek. Nie każda zmiana organizmu jest chorobą. Np. człowiek z amputowaną kończyną jest kaleką, ale nie jest chory. Był on chory bezpośrednio po amputacji w związku z urazem wywołanym amputacją i gojeniem się rany. Człowiek z rozszczepem wargi (tzw. warga zajęcza) ma wadę rozwojową, ale nie jest chory. Człowiek z zapaleniem płuc jest natomiast człowiekiem chorym. Skutkiem działania drobnoustrojów chorobotwórczych doszło u niego do procesu zapalnego płuc związanego z próbą eliminacji czynnika chorobotwórczego i naprawienia szkód wywołanych przez ten czynnik. Wymaga to mobilizacji całego układu obronnego organizmu i związane jest z szeregiem zaburzeń czynnościowych. Zaburzenia te prowadzą do powszechnie znanych objawów chorobowych (dreszcze, gorączka, brak apetytu, senność, często duszność), ale też do niewidocznych zaburzeń, np. zwiększenia liczby krwinek białych we krwi, przyspieszonej sedymentacji krwinek czerwonych (OB) skutkiem zmiany proporcji albumin i globulin we krwi, itp. Chorują więc nie same płuca. Chory jest cały organizm.
Tradycyjnie w patologii wyróżnia się cztery działy:
1). Etiologia. Jest to nauka o przyczynach chorób. Wiemy np., że grypa jest spowodowana przez wirus grypy, a błonica (dyfteryt) przez odpowiednią bakterię (Corynebacterium diphtheriae). W części chorób czynnik etiologiczny pozostaje nieznany. Takie choroby nazywano pierwotnymi lub idiopatycznymi. Mówimy np. o pierwotnej przewlekłej niedoczynności kory nadnerczy. Nazwa pozostała, chociaż obecnie wiemy, iż większość przypadków tej choroby wynika z autoimmunizacyjnego zniszczenia kory nadnerczy. Obecnie wiemy także, że dawne przypuszczenie, iż każda choroba ma swój jeden czynnik etiologiczny, nie jest prawdziwe. Wiemy, że wiele chorób jest wieloczynnikowych, spowodowanych przez więcej niż jeden czynnik sprawczy. Mogą to być czynniki zewnętrzne (np. środowiskowe) i wewnętrzne (genetyczne i epigenetyczne).
2). Patogeneza. Jest to nauka o rozwoju i przebiegu choroby. Wiemy np., że po zakażeniu krętkiem bladym kiła (przymiot, syfilis, lues) nie rozwija się od razu. Jest ok. 3-tygodniowy okres utajenia, potem rozwija się zmiana pierwotna (kiła I-rzędowa), po kolejnym okresie utajenia rozwija się kiła II-rzędowa (uogólniona), a wreszcie po latach rozwija się kiła III-rzędowa (narządowa). W każdym z tych okresów występują różne zmiany i różne objawy, zmienia się liczba krętków bladych, zmienia się stan układu odpornościowego, itp. Obraz kiły zmieniał się też w Europie w ciągu wieków. W wieku XVI była to ostra choroba zakaźna prowadząca do szybkiego zgonu. Taka powolna zmiana obrazu chorobowego nazywa się patomorfozą.
3). Zmiany morfologiczne towarzyszące chorobie. Jest to główny przedmiot zainteresowania anatomii patologicznej i temu punktowi poświęcimy najwięcej uwagi w obecnym podręczniku. Ojcem patomorfologii w obecnym zrozumieniu tego słowa jest Virchow (1821-1902), wybitny uczony niemiecki, który sformułował podstawy nowoczesnej patologii komórkowej. Jego grób znajduje się niedaleko od Szczecina. Oczywiście jego odkrycia nie byłyby możliwe bez dawniejszych osiągnięć, takich jak wynalazek mikroskopu (Loewenhook) czy badania Morganiego. Patologia, tak jak i inne nauki medyczne, stale się rozwija i korzysta z kolejno udoskonalanych technik badawczych (wywodzące się z patologii mikrobiologia i immunologia czy takie techniki jak histochemia, immunohistochemia, mikroskopia elektronowa, autoradiografia, hybrydyzacja in situ, reakcja łańcuchowa polimerazy, cała patologia molekularna, itd.).
4). Zmiany czynnościowe w chorobie. Zmiany czynnościowe będą również omawiane w obecnym podręczniku. Zmiany czynnościowe i anatomiczne (strukturalne) są bowiem nierozdzielne. Np. zamiana jednego aminokwasu w cząsteczce hemoglobiny może prowadzić do zmian struktury cząsteczki hemoglobiny i zmian strukturalnych i czynnościowych krwinek czerwonych, co prowadzi do tzw. niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. Chorzy z niedokrwistością sierpowatokrwinkową okazali się z kolei oporni na malarię, co doprowadziło do upowszechnienia chorych z tym typem niedokrwistości na malarycznych obszarach Afryki. Łączne omawianie zmian czynnościowych i morfologicznych jest niezbędne dla zrozumienia poszczególnych chorób. Zmiany te będziemy omawiali w aspekcie zrozumienia istoty choroby, znaczenia klinicznego i elementów ważnych dla określenia rokowania. Temu też celowi służyć będzie wprowadzenie elementów patologii molekularnej. Tak np. typ mutacji genetycznych w neuroblastoma w decydującej mierze wpływa na rokowanie. Obecnie w pełnej ocenie choroby coraz większą rolę odgrywają testy immunologiczne, genetyczne i molekularne, choć oczywiście klasyczna patologia pozostaje głównym rdzeniem i teoretycznych i klinicznych, i bezpośrednio służącej klinice.
sercem tej specjalności lekarskiej stojącej na pograniczu medycznych nauk
1. USZKODZENIE I ŚMIERĆ KOMÓRKI
Rola wolnych rodników w uszkodzeniu komórek
Mechanizmy apoptozy
Niektóre przykłady apoptozy
Lizosomy
Mitochondria
Cytoszkielet
Komórki ciała ludzkiego tworzą tkanki, a te tworzą narządy. Narządy są częścią układów narządów, które współpracują dla zaspokojenia życiowych potrzeb organizmu i umożliwiają przebieg bardzo wielu niezwykle złożonych czynności.
Najprostsza forma integracji występuje na poziomie pojedynczych komórek. Np. limfocyty T wydzielają interleukinę 2 (IL-2), cytokinę, która służy limfocytom i niektórym innym komórkom jako czynnik wzrostu. Ta autostymulacja nazywana jest stymulacją autokrynną. Jest to możliwe, gdyż limfocyty T mają na swej powierzchni receptory reagujące na swój własny produkt wydzielniczy. IL-2 wydzielona z komórki łączy się z powierzchnią tej samej komórki i stymuluje jej receptor do przekazania sygnału dla wzrostu komórki.
Bardziej złożona integracja komórek wymaga przenoszenia sygnałów hormonalnych z jednej komórki bezpośrednio do drugiej (stymulacja transkrynna). Dokonuje się to też poprzez uwalnianie mediatorów z jednej komórki do przestrzeni pozakomórkowej i wychwycenie ich przez sąsiednie komórki w procesie stymulacji parakrynnej. Stymulacja parakrynna to np. stymulacja hormonami peptydowymi układu pokarmowego, np. hamowanie wydzielania kwasu solnego z komórek okładzinowych żołądka pod wpływem somatostatyny. Wypustki komórek somatostatynowych sąsiadują z komórkami okładzinowymi w trzonie żołądka.
Stymulacja endokrynna ma miejsce, gdy hormon uwalniany jest do krwi (układ dokrewny) i działa na receptory odległych komórek docelowych. Tak np. insulina produkowana w komórkach b trzustki działa na komórki tkanki łącznej i mięśniowe umożliwiając im wykorzystanie glukozy. Podobnie wysoki stopień integracji czynności organizmu uzyskuje się przez stymulację nerwową. Wyznaczenie ścisłej granicy między stymulacją dokrewną a nerwową jest zresztą trudne, tym bardziej, że w stymulacji nerwowej używane są neurotransmitery, z których część działa również jako hormony. Centralny i autonomiczny układ nerwowy zapewniają ostateczną kontrolę i integrację czynności organizmu.
Z punktu widzenia patologii komórkowej każda komórka może być uważana za odrębną jednostkę czynnościową o określonym środowisku wewnętrznym różnym od środowiska zewnętrznego. Komórka dla utrzymania życia musi zachować stałość środowiska wewnętrznego (homeostasis). Jest to zachowanie równowagi między siłami działającymi wewnątrz komórki i w przestrzeni pozakomórkowej. Ze środowiska komórka pobiera pożywienie, wodę, tlen i sole mineralne. Komórka uzyskuje energię ze spalenia części pożywienia. Energia ta zostaje zużyta na utrzymanie integralności jądra komórkowego, cytoplazmy, organelli cytoplazmatycznych i błony komórkowej oraz na pokrycie potrzeb energetycznych specyficznej czynności danej komórki. Komórki mają więc w organizmie pewną niezależność. Utrzymanie homeostazy komórek i prawidłowa koordynacja ich czynności warunkuje homeostazę całego organizmu.
Typy reakcji komórek na czynniki uszkadzające
Normalnie zachowana jest równowaga między komórkami i otoczeniem, jest to istotna część homeostazy. Bodźce zewnętrzne mogą zaburzyć ten stan równowagi. Przy zwiększeniu zapotrzebowania komórki muszą zwiększyć swój metabolizm do osiągnięcia nowego stanu równowagi. Podobnie przy zmniejszeniu zapotrzebowania zmniejsza się nasilenie procesów metabolicznych. W obu przypadkach adaptacja jest tymczasowa i komórki mogą powrócić do poprzedniego stanu równowagi po ustaniu działania bodźców stymulujących. Jeśli jednak potrzeby przekroczą możliwości adaptacyjne komórki dochodzi do trwałego zaburzenia stanu równowagi. Nadmiernie rozciągnięty mięsień ulegnie rozerwaniu i nie może się więcej kurczyć. Komórki, które przekroczyły “punkt bez powrotu” zostały nieodwracalnie uszkodzone i nie mogą powrócić do pierwotnego stanu równowagi. Takie komórki nie mogą utrzymać stanu homeostazy i obumierają.
Są dwa rodzaje śmierci komórki: martwica (necrosis) i apoptoza (apoptosis).
Necrosis, martwica to najczęstsza postać śmierci komórki pod wpływem szkodliwych czynników zewnętrznych. Oparzenie, zapalenie uszkadzające, niedotlenienie, czynniki chemiczne prowadzą poprzez obrzmienie komórek do martwicy denaturacyjnej (najczęściej) białek, rozpadu organelli, a z czasem do całkowitej dezintegracji komórki czy tkanki. Sama martwica stymuluje rozwój reakcji zapalnej.
Apoptosis, cicha, programowana śmierć komórek, nie wywołująca reakcji zapalnej jest właściwie uruchomieniem samobójczych mechanizmów komórkowych prowadzących do samodestrukcji. Proces ten istotny w eliminacji niepotrzebnych komórek, np. w toku embriogenezy jest jednak ważny także w wielu procesach patologicznych, od chorób o podłożu immunologicznym po nowotwory.
Do niedawna całkowicie przeciwstawiano sobie martwicę i apoptozę. Tymczasem okazuje się, że oba procesy mogą współistnieć. W pierwszych godzinach zawału serca np. przeważa apoptoza, a po ok. 6-8 godzinach dominuje już typowa martwica kardiomiocytów. Oba procesy zostaną dokładniej omówione poniżej.
W ostatnich latach upowszechnia się też termin oncosis oznaczający przedmartwicze zmiany komórek, głównie obrzmienie (w przeciwieństwie do obkurczania się komórek apoptotycznych).
W sumie można powiedzieć, że:
Ostre uszkodzenie komórek prowadzi do:
¨uszkodzenia odwracalnego albo
¨uszkodzenia nieodwracalnego i
martwicy lub apoptozy
Uszkodzenia przewlekłe (lub subletalne) mogą prowadzić do zmian: ¨submikroskopowych,
¨adaptacyjnych (zanik, rozrost, przerost, metaplazja),
¨akumulacji wewnątrzkomórkowych (spichrzania),
¨patologicznego wapnienia,
¨starzenia się komórek.
CZYNNIKI USZKADZAJĄCE KOMÓRKĘ
Lista czynników uszkadzających jest bardzo długa i niezwykle zróżnicowana. Mogą to być najprostsze czynniki mechaniczne np. w wypadku komunikacyjnym czy przy oparzeniu. Mogą to być jednak także reakcje immunologiczne czy defekty genetyczne. Częstsze czynniki uszkadzające zestawione są w tab. 1-1. Na pierwszym miejscu postawiono niedotlenienie jako czynnik najczęstszy i prowadzący do dramatycznych zmian. Mówimy tu zarówno o niedotlenieniu (hypoxia), jak i niedokrwieniu (ischaemia). Przy niedotlenieniu może zachodzić nadal proces glikolizy beztlenowej. Natomiast przy niedokrwieniu (niedostatecznym dostarczaniu krwi) mamy niedobór nie tylko tlenu, ale i substancji odżywczych m.in. glukozy. Efekty szkodliwe niedokrwienia występują więc szybciej niż w przypadku samego niedotlenienia.
Tab. 1-1. CZYNNIKI USZKADZAJĄCE KOMÓRKĘ
Niedobór tlenu Niewielki, przewlekły niedobór, np. zmienione
miażdżycowo naczynia wieńcowe prowadzą do
przewlekłej choroby niedokrwiennej serca. Zwężona
tętnica udowa może np. w chorobie Buergera
prowadzić do zmian zanikowych kończyny dolnej.
Znaczny, ostry niedobór prowadzi do martwicy
skrzepowej, np. zawał serca, zawał mózgu etc.
Czynniki fizyczne Oparzenia, odmrożenia, działanie prądu o wysokim
napięciu, napromienianie, nagłe zmiany ciśnienia.
Czynniki chemiczne Wszyscy wiemy o żrącym działaniu silnych kwasów i
zasad, o tak silnych truciznach jak cyjanek potasu, czy
też jakie szkody może przynieść dożylne podanie
roztworu hipertonicznego soli. Lista szkodliwych
chemikaliów rośnie. Musimy jednak żyć z nimi na
co dzień (patrz rozdział o patologii środowiskowej).
Czynniki zakaźne Jest to znów bardzo duża i heterogenna grupa (od
wirusów po pasożyty – omówiona dokładniej w
rozdziale o chorobach zakaźnych). Przykładów jest
mnóstwo od wirusowych zapaleń wątroby, poprzez
zwykłego czyraka aż do zmian w mózgu w toku
trychinozy.
Czynniki immunologiczne Znowu jest to grupa czynników omówionych dokładniej
w odpowiednim rozdziale. Reakcja anafilaktyczna na
leki czy też utrata tolerancji w chorobach
autoagresyjnych to najprostsze przykłady.
Czynniki genetyczne Duża grupa czynników mieszcząca zarówno bloki
metaboliczne, anemie jak i duże zmiany chromosomalne,
np. trisomie.
Zaburzenia odżywiania Znane są szkodliwe skutki niedoborów białka czy
Witamin, ale i nadmiaru pożywienia. Znaczna część
ludności świata głoduje. Paradoksalnie, reszta cierpi z
obżarstwa i otyłości, nadmiaru tłuszczu i miażdżycy.
prowadzi do uszkodzenia czy, w ostateczności, śmierci komórki.
¨Odpowiedź komórki na czynniki uszkadzające zależy od typu uszkodzenia, długości jego trwania i ciężkości. Drobne oparzenie palca przy prasowaniu koszuli nie pociąga za sobą tragicznych następstw. Dłuższe przyłożenie gorącego żelazka do skóry wywoła miejscowo martwicę skóry. Rozległe ciężkie oparzenie dużej powierzchni skóry jest już groźne dla życia chorego.
¨Konsekwencje uszkodzenia komórki zależą od typu komórki, jej stanu i zdolności adaptacyjnych. Inna jest wrażliwość na niedokrwienie komórki nerwowej niż mięśnia szkieletowego. Inna jest wrażliwość mięśnia szkieletowego na niedokrwienie niż rytmicznie pracującego mięśnia sercowego. Stan czynnościowy i oporność na uszkodzenie komórek zmienia się. Najlepiej pokazuje to tzw. zjawisko cytoprotekcji. Andre Robert zauważył, że jeśli na powierzchnię błony śluzowej żołądka nalać stężonego alkoholu (wrzątku, silnego kwasu) to wywoła się martwicę błony śluzowej. Martwicy tej można zapobiec, jeśli przed stężonym alkoholem nalać na powierzchnię błony śluzowej 20% alkohol stymulujący uwolnienie prostaglandyn lub nalać samej prostaglandyny. Potem okazało się, że taka ochrona nie zabezpiecza nabłonka powierzchni żołądka, ale reszta błony śluzowej nie ulega martwicy. Dodanie prostaglandyn w nanogramowych ilościach spowalnia też proces naturalnej dezintegracji komórek w zawiesinie w probówce. Eksponowanie osobnika na truciznę, np. na czterochlorek węgla może w tych samych warunkach wywołać całkiem inne nasilenie zmian u dwóch różnych ludzi.
¨Najistotniejsze w uszkodzeniu komórek dla ich przeżycia jest:
...
lubernat