1
q niejednorodna grupa pod względem budowy chemicznej
q cechą charakterystyczną jest wpływ blokujący na receptory dopaminergiczne oraz noradrenergiczne a1
q wpływają na ogół hamująco na napęd ruchowy i wywierają działanie uspokajające
q wywołują zaburzenia czynności układu pozapiramidowego (parkinsonizm, dyskinezizm), wyrazem działania na układ pozapiramidowy jest zjawisko katalepsji (bezruch, niemożność inicjowania ruchów dowolnych)
q hamują odruchy warunkowe np. odruch unikania, a także osłabiają pobudzenie ruchowe po podaniu środków nasilających przekaźnictwo dopaminergiczne
Katalepsja jest to zjawisko występujące u zwierząt po podaniu dużych dawek neuroleptyków, najsilniej działają pochodne fenotiazyny i butyrofenonu. Właściwości takich nie posiadają klozapina i pochodne benzamidu np. sulpiryd. Katalepsja polega na zaburzeniach w układzie pozapiramidowym. Leki wywołujące silną katalepsję mają również właściwości wywoływania parkinsonizmu. U ludzi katalepsja może wystąpić przy przedawkowaniu neuroleptyków, spotykana jest także w katatonicznej schizofrenii. Uważa się, że katalepsja zależy od zablokowania czynności receptorów dopaminergicznych D2 w prążkowiu.
Poza katalepsją i objawami parkinsonizmu (zahamowanie aktywności ruchowej, zwiększona sztywność mięśni, drżenie mięśniowe), leki neuroleptyczne mogą wywołać objawy przeciwstawne, czyli dyskinezy (przymusowe ruchy, dotyczące także mięśni głowy, np. żwaczy). Związane są one z rozwijaniem się nadwrażliwości receptorów dopaminergicznych.
Oddziaływanie neuroleptyków na receptory D1:
- leki posiadające dużo powinowactwo do tych receptorów (np. klozapina) wywołują słabsze objawy pozapiramidowe, a szczególnie tzw. późne dyskinezy
- blokowanie receptorów D1 może hamować powstawanie nadwrażliwości receptorów D2, a więc procesu, od którego zależy powstawanie dyskinez
Procesy kojarzeniowe są hamowane przez leki neuroleptyczne (mechanizm tego działania wiąże się prawdopodobnie z hamowaniem przekaźnictwa katecholaminergicznego oraz z działaniem cholinolitycznym.
Większość neuroleptyków wywiera działanie uspokajające, niektóre działają w tym kierunku słabiej lub mocniej lub mogą wywierać wpływ aktywujący (tzw. neuroleptyki aktywujące), należą do nich flufenazyna i flupentiksol.
Działanie depresyjne na ustrój jest charakterystyczną cechą neuroleptyków, istnieją wyjątki – pochodne tioksantenu, tioridazyna, lewomepromazyna, cyjamemazyna, alimemazyna. Niektóre (flupentiksol, lewomepromazyna) wywierają nawet wyraźne działanie przeciwdepresyjne, może to zależeć od rozwijających się adaptacyjnych zmian receptorowych, zwraca się też uwagę na silne działanie blokujące receptory serotoninergiczne 5-HT2. Działanie to może prowadzić do słabej aktywacji neuronów dopaminergicznych, co łagodzi zaburzenia parkinsonowskie i wpływa korzystnie na „negatywne” symptomy schizofrenii.
WPŁW NA ORGANIZM
q nasilenie wydzielania prolaktyny wskutek zniesienia hamującego wpływu dopaminy na wydzielanie tego hormonu w przysadce PRL
q hamowanie wydzielania gonadotropin przysadkowych ¯ gonadotr.
q zaburzenie cyklu miesiączkowego ¯GH
q wpływ depresyjny na wydzielanie hormonu wzrostu ¯ACTH
q chlorpromazyna poprawia łaknienie, haloperidol i pimozyd są skuteczne w zaburzeniach łaknienia
q pochodne fenotiazyny potęgują działanie narkotycznych leków przeciwbólowych, niektóre np. lewomepromazyna wykazują również własne działanie przeciwbólowe
q pochodne fenotiazyny wywołują hipotermię wskutek zaburzenia czynności ośrodków termoregulacji w podwzgórzu, jest to związane z blokowaniem przekaźnictwa w układach noradrenergicznym i serotoninergicznym (¯NA, ¯5HT)
q przeciwwymiotne działanie neuroleptyków wiąże się z blokowaniem receptorów D2 w obszarze chemorecepcyjnym opuszki, hamują one wymioty wywołane środkami dopaminomimetycznymi (apomorfina, pochodne alkaloidów sporyszu)
q pochodne fenotiazyny (chlorpromazyna) obniżają próg drgawkowy, mechanizm działania wiąże się z hamowaniem neurotransmisji katecholaminergicznej (¯NA)
q długotrwałe podawanie haloperoidu i innych neuroleptyków zwiększa stężenie enkefaliny metioninowej w prążkowiu
ADAPTACYJNE REAKCJE RECEPTOROWE a zaburzenia układu pozapiramidowego podczas stosowania neuroleptyków
Zablokowanie receptorów dopaminergicznych (dzczególnie D2) w prążkowiu jest przyczyną polekowych objawów parkinsonowskich. Najsilniejsze działanie wywierają pochodne fenotiazyny, butyrofenonu i difenylobutylopiperydyny. Działania cholinolityczne mogą przeciwdziałać częściowo tym objawom, szczególne znaczenie ma jednak działanie na receptory 5-HT2. Długotrwałe podawanie neuroleptyków może prowadzić dowystąpienia zaburzeń ruchowych o typie pląsawicznym (głównie mięśnie twarzy, szyi i kończyn). Są to tzw. dyskinezy późne, będące wyrazem zwiększenia wrażliwości receptorów D2. Wyrazem reakcji kompensacyjnych, powstałych podczas zablokowania przekaźnictwa dopaminergicznego jest zwiększenie aktywności bioelektrycznej neuronów dopaminergicznych i przejściowe zwiększenie obrotów DA, wyrażające się zwiększeniem stężenia metabolitów dopaminergicznych. Nowe generacje leków mają działać bardziej wybiórczo na układ dopaminergiczny limbiki, wpływać ago-antagonistycznie na receptory dopaminergiczne (np. tergurid) lub aktywować słabo układ dopaminergiczny poprzez mechanizmy interakcujne np. blokujące receptor 5-HT2 (S2) np. risperidon, amperozyd, serokwel.
DOPAMINERGICZNA KONCEPCJA SCHIZOFRENII
Patomechanizm schizofrenii jest związany z nadmierną aktywnością układu dopaminergicznego. Wykazano zwiększenie liczby (gęstości) receptorów D2 oraz D4 u chorych. Główną rolę przypisuje się zaburzeniom w przekaźnictwie dopaminergizcnym. Nadmierne fazowe pobudzenie neuronów dopaminergicznych w strukturach układu limbicznego może być odpowiedzialne za objawy wytwórcze (urojenia, omamy, objawy katatoniczne). Istotną rolę odgrywa patologia kory czołowej. Może być to przyczyną objawów negatywnych (zubożenie emocjonalne, objawy zobojętnienia, formalne zaburzenia myślenia). W schizofrenii wykryto także zaburzenia w ilości receptorów serotoninergicznych 5-HT2. Zasadniczy mechanizm działania neuroleptyków – leki te są w większości silnymi antagonistami receptorów dopaminergicznych, zwłaszcza typu D2. Wykazują także powinowactwo do innych typów receptorów dopaminergicznych (D1, D3 i D4). Blokowanie receptorów cholinergicznych typu M (muskarynowych) osłabia niepożądane (parkinsonowskie) następstwa blokady dopaminergicznej, wywiera jednak działania niekorzystne (splątanie, stany majaczeniowe, zaburzenia pamięci) i obwodowo powoduje objawy atropinowe. Wiele neuroleptyków blokuje receptory histaminowe H1, co działa głównie uspokajająco. Często blokowane są receptory alfa-1. Poza działaniami obwodowymi (spadek ciśnienia tętniczego) może mieć to wpływ na znaczenie psychotropowe w schizofrenii, szczególnie paranoidalnej. Wiele neuroleptyków podawanych dłufotrwale wywołuje obok zwiększenia liczby receptorów D2, także wzrost liczby receptorów alfa-1. Ma to charakter zmian receptorowych adaptacyjnych. Niektóre neuroleptyki np. haloperidol i remoksypiryd wpływają na receptory s, zaliczane do receptorów opioidowych. Inne np. pimozyd są antagonistami kanału wapniowego. Z kolei neuroleptyki atypowe blokują receptory serotoninergiczne (typ 5-HT2, podtyp 5-HT2A). Działanie to zwiększa skuteczność wobec tzw. negatywnych objawów schizofrenii oraz osłabia niepożądane efekty pozapiramidowe (lek pipamperon). Nowsze leki atypowe mają podobną siłę działania na obie grupy receptorów a np. risperidon, serokwel, klozapina silniej blokuje receptor 5-HT2A niż receptor D2.
RECEPTORY DOPAMINERGICZNE A DZIAŁANIE NEUROLEPTYKÓW
Obecnie poznano kilka typów receptorów dopaminergicznych należących do grupy D1 (receptory D1 i D5)- aktywują cyklazę adenylową w neuronach (charakter postsynaptyczny), oraz grupy D2 (receptory D2, D3 oraz D4)- hamują czynność neuronów w wyniku hamowania cyklazy adenylowej bądź wpływu na mechanizmy wapniowe i kanały potasowe.
Receptory D2 i D3 mogą być autoreceptorami hamującymi neurony dopaminergiczne. Receptory D3 znajdują się głównie w układzie limbicznym, wiele receptorów D4 występuje w korze czołowej, a w układzie pozapiramidowym znaleziono w przeważającej mierze receptory D2.
Niektóre atypowe leki, zwłaszcza klozapina, wykazują silne powinowactwo do receptorów D4. Receptor ten występuje w układzie pozapiramidowym, w bardzo wielu odmianach i jest najbardziej heterogennym receptorem dopaminergicznym. Osłabienie negatywnych objawów działania neuroleptyków wymaga pewnego podtrzymania funkcji dopaminergicznej związanej z korą przedczołową np. blokada receptorów 5-HT2A i blokada receptorów D2 i D3, a także działanie ago-antagonistyczne (np. tergurid, roksindol i pramipeksol).
ROLA BLOKADY RECEPTORÓW 5-HT2A w działaniu leków atypowych
Pomiędzy układem dopaminergicznym i serotoninergicznym istnieje interakcja, obejmująca także hamowanie układu dopaminergicznego przez układ 5-HT2. Realizowane jest to poprzez receptory 5-HT2A, blokada tych receptorów zwiększa czynność neuronów dopaminergicznych (np. antagonista 5-HT2, ritanseryna). Defekt kory czołowej prowadzi do zaniku aktywności niektórychneuronów dopaminergicznych w obrębie układu limbicznego. Blokada receptora 5-HT2A zapobiega temu zaburzeniu. Antagoniści 5-HT2 i nowsze neuroleptyki wykazują względnie silne działanie na receptor 5-HT2A. Silny wpływ na receptory 5-HT2 wywołują: klozapina, risperidon, olanzapina, serokwel, sertindol.
INNE DZIAŁANIA RECEPTOROWE. ROLA GABA
Z działaniem na receptory H1 (pochodne fenotiazyny i tioksantenu) można wiązać głównie wpływ uspokajający. Wpływ leków neuroleptycznych na stężenie i obroty GABA jest bardzo zróżnicowany. Haloperidol zmniejsza obroty tego aminokwasu w prążkowiu, a klozapina wykazuje działanie przeciwstawne, zwiększając też obroty GABA w istocie czarnej.
Niemal wszystkie leki neuroleptyczne wykazują silne powinowactwo do receptorów a1, zwłaszcza pochodne tioksantenu (klopentiksol, chlorprotiksen), fenotiazyny (chlorpromazyna, tioridazyna), a także klozapiny, klotiapiny i risperidonu (zmniejszenie RR).
Wiele neuroleptyków wpływa blokująco na receptory cholinergiczne muskarynowe (M), szczególnie pochodne fenotiazyny. Wiążą się z tym działania niepożądane: suchość w ustach, zaparcia, przyspieszenie rytmu serca. Blokada receptorów cholinergicznych przyczynia się do zmniejszenia defektów parkinsonowskich, powoduje też objawy niepożądane: zaburzenia pamięci, splątanie.
PODZIAŁ LEKÓW NEUROLEPTYCZNYCH
1. pochodne fenotiazyny
q grupa alifatyczna
q grupa z pierścieniem piperydynowym
q grupa z pierścieniem piperazynowym
2. grupa tioksantenu
3. pochodne azafenotiazyny
4. neuroleptyki trójpierścieniowe (np. pochodne dibenzodiazepiny i dibenzotiazepiny).
5. neuroleptyki wielopierścieniowe
6. pochodne alkaloidów rauwolfii i benzochinoliny
OGÓLNA CHARAKTERYSTYKA NEUROLEPTYKÓW (np. chlorpromazyny)
q wpływa na objawy psychoz schizofrenicznych (omamy i urojenia) i zaburzenia myślenia (myślenie paralogiczne, rozkojarzenie myślenia)
q wpływa na zaburzenia uczciwości i hamuje objawy podniecenia
q działa niekorzystnie na nastrój
q może nasilać lub wywoływać stany depresyjne
q niektóre leki wykazują profil działania bliższy lekom anksjolitycznym (przeciwlękowym) np. tioridazyna, chlorprotiksen
q wykaują działanie przeciwwymiotne i uspokajające
q do działań niepożądanych należą: działanie cholinolityczne (suchość w ustach, zaparcia, przyspieszenie rytmu serca), spadki ciśnienia tętniczego wskutek wpływu blokującego na receptor adrenergiczny alfa-1.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE NEUROLEPTYKÓW I CHLORPROMAZYNY
q niepożądane działania ośrodkowe związane z blokowaniem przekaźnictwa dopaminergicznego i adrenergicznego) – dyskinezy późne, objawy parkinsonowskie, akatyzja (uczucie niepokoju ruchowego)
q depresje – wynikają z osłabienia mechanizmów katecholaminergicznych (adrenalina, dopamina)
q obniżenie progu drgawkowego
q osłabienie czynności układu przywspółczulnego oraz spadek ciśnienia tętniczego, zaburzenia rytmu serca
q zaburzenia wydzielania wewnętrznego mogą prowadzić do zakłóceń cyklu miesiączkowego, nadmiernego wydzielania gruczołów sutkowych, osłabienia potencji, z zahamowaniem ADH związany jest wielomocz
q przy stosowaniu pochodnych fenotiazyny może wystąpić powiększenie i bolesność wątroby, żółtaczka typu zastoinowego na tle mechanizmów uczuleniowych
q powikłanie – zmniejszenie wydolności oddechowej
q leukopenia, agranulocytoza, najsilniejsze działanie na układ krwiotwórczy wywiera klozapina
q leki z grupy fenotiazyny mogą zwiększać czynność wydzielania żołądka i osłabiać barierę błony śluzowej stwarzając wrzody
q zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: uporczywe zaparcia, nudności, wymioty, martwicze zapalenie jelita grubego, zakrzepowe zapalenie żył, uszkodzenia nerek, uczuleniowe reakcje skórne, zmiany pigmentacyjne w formie przebarwienia skóry twarzy, szyi, rąk.
INTERAKCJE CHLORPROMAZYNY I INNYCH NEUROLEPTYKÓW z innymi grupami leków
q wynikają one z wielokierunkowych działań neuroleptyków – działania ośrodkowego, wpływów cholinolitycznych i adrenolitycznych, działania na układ krążenia, układ krwiotwórczy, narządy miąższowe
q neuroleptyki mogą nasilać wpływ środków nasennych alkoholu etylowego, niejednokrotnie w sposób stanowiący zagrożenie życia
q nasilają działanie leków przeciwbólowych oraz wpływ depresyjny opioidów na ośrodek oddechowy
q łącznie z niesteroidowymi lekami przeciwgorączkowymi i przeciwbólowymi mogą wpływać niekorzystnie na szpik
TOKSYCZNOŚĆ LEKÓW NEUROLEPTYCZNYCH
q duże dawki mogą spowodować zaburzenia świadomości i silne zaburzenia układu pozapiramidowego
q okres zatrucia chlorpromazyną i innymi pochodnymi fenotiazyny wywołuje także znaczny spadek ciśnienia, zaburzenia rytmu serca, wzrost temperatury ciała
q podawanie amin sympatykomimetycznych jest dość ryzykowne, w przypadkach zapaści krążeniowej zaleca się norepinefrynę we wlewach dożylnych, leki przeciwarytmiczne w przypadku poważnych zaburzeń rytmu oraz niewielkie dawki leków przeciwparkinsonowskich
q pochodne fenotiazyny łatwo przenikają przez barierę łożyskową, podawanie ich w ciąży nie jest wskazane
INNE NEUROLEPTYKI FENOTIAZYNOWE Z GRUPY ALIFATYCZNEJ
q Lewomepromazyna (Levomepromazin, Nozinan) – tabl. 25 – 100 mg, silne działanie uspokajające i przeciwdepresyjne, stosowany zwłaszcza w schizofrenii z objawami pobudzenia i obniżonego nastroju oraz w celu opanowania podniecenia, działa silnie przeciwbólowo oraz alfa-adrenolitycznie, nie jest wskazane stosowanie u osób z podciśnieniem i innymi zaburzeniami krążenia oraz u chorych w starszym wieku
q Triflupromazyna (Vesprin) – dziła uspokajająco i przeciwbólowo
q Promazyna (Promazin) – tabl. 25, 50, 100 mg, amp. 100 mg, działa silnie uspokajająco, lek przeciwwymiotny
q Cyjamemazyna – działanie uspokajające, przeciwdepresyjne, stosowany w psychozach podeszłego wieku
POCHODNE FENOTIAZYNY Z PIERŚCIENIEM PIPERYDYNOWYM
q Tioridazyna (Thioridazin, Melleril) – słabe działanie przeciwdepresyjne I uspokajające, toksyczne działanie na serce i możliwość uszkodzenia siatkówki, silne działanie cholinolityczne
q Pipotiazyna – działanie aktywizujące, inne leki z tej grupy to: pekazyna, pericjazyna, perymetazyna
POCHODNE FENOTIAZYNY Z PIERŚCIENIEM PIPERAZYNOWYM
q Flufenazyna (Mirenil) – drag. 1 mg, silny lek o działaniu aktywizującym, stosowana w postaci depot (Flufenazine, deconoate), ma silne objawy pozapiramidowe
q Perazyna (Pernazinum, Taxilan) – stosowana w długotrwałym leczeniu podtrzymującym, dość silne działanie cholinolityczne
q Perfenazyna (Trilafon) – działa uspokajająco, objawy pozapiramidowe, szczególnie dyskinezy
q Tioproperazyna (Majeptil) – jeden z najsilniejszych leków przeciwpsychotycznych o wyraźnym działaniu uspokajającym...
moniczka1710