Ćwiczenie nr 10
mgr Kinga Ostrowska
Związki heterocykliczne i kwasy nukleinowe
Repetytorium
1. Definicja i podział związków heterocyklicznych.
2. Budowa i własności nukleozydów i nukleotydów.
3. Biomedyczne znaczenie nukleotydów.
4. Kwasy nukleinowe.
5. Terapia genowa.
6. Jednostkowe procesy fizyczne: krystalizacja, destylacja, ekstrakcja.
Część praktyczna
1. Wykrywanie rybozy (próba Biala).
2. Wykrywanie fosforanów.
3. Wykrywanie obecności puryn.
4. Izolacja furfuralu z otrąb.
5. Izolacja kofeiny z coca-coli.
6. Wykrywanie cukrów w coca-coli.
7. Wykrywanie fosforanów w coca-coli.
1. Definicja i podział związków heterocyklicznych
Związki cykliczne, w których zamiast atomu węgla jako człon pierścienia występuje co najmniej jeden atom innego pierwiastka nazywamy związkami heterocyklicznymi. Atomami tymi są najczęściej atomy azotu, tlenu lub siarki.
Najprostszymi układami heterocyklicznymi są układy złożone z 3 atomów w tym 1 heteroatom. Przykładem takiego układu jest etylenoimina (azirydyna) lub tlenek etylenu.
Najczęściej występującymi układami heterocyklicznymi są układy 5 i 6 członowe.
Cząsteczki związków heterocyklicznych mogą składać się z jednego pierścienia aromatycznego lub wielu takich pierścieni skondensowanych (połączonych jedną lub kilkoma ścianami). Układy te mogą być częściowo lub całkowicie uwodornione. Znane są również związki heterocykliczne zawierające więcej niż 6 atomów węgla w cząsteczce, np. azepiny, występujące w wielu lekach uspokajających.
Podstawowe układy heteroaromatyczne to:
Numerację związków heterocyklicznych wprowadzamy według następujących zasad:
1. Heteroatomy w układzie heterocyklicznym oznaczamy najmniejszymi numerami.
2. Jeżeli w cząsteczce są różne heteroatomy, najważniejszy w numeracji jest atom tlenu, następnie atom siarki, potem atom azotu.
3. W cząsteczkach wielopierścieniowych numerację zaczyna się od:
a) pierścienia z heteroatomami innymi, niż N,
b) pierścienia o największej liczbie heteroatomów,
c) pierścienia o największej liczbie atomów.
Pirol, furan i tiofen, a także ich pochodne z większą ilością heteroatomów w pierścieniu mają charakter aromatyczny. Ulegają reakcjom podstawienia (substytucji elektrofilowej) przebiegającego z zachowaniem pierwotnego cyklicznie sprzężonego układu elektronów w produkcie. Zgodnie z regułą Huckela aromatyczność wykazują cykliczne układy sprzężone o 4n+2 elektronach π, tzn. o 2, 6, 10, 14 itd.
Pirol wyodrębniono po raz pierwszy w 1857 roku z produktów pirolizy kości. Nazwa pirol wywodzi się z greckiego słowa oznaczającego kolor czerwony, co wiąże się z jaskrawą barwą czerwoną, którą nadaje on wiórkom sosnowym zwilżonym stężonym kwasem solnym.
Głównym impulsem do badań piroli były prace nad budową heminy, barwnika krwi, oraz budową chlorofilu, zielonego pigmentu roślinnego, spełniającego ważną rolę w procesie fotosyntezy, gdyż degradacja obu tych produktów naturalnych prowadzi do mieszaniny alkilopiroli. Barwniki te tworzą się w żywych komórkach z porfobilinogenu, jedynego pirolu, który spełnia ważną życiowo funkcję w metabolizmie.
Furany są lotnymi, dość trwałymi związkami o przyjemnym zapachu. Furan niepodstawiony, stosowany w przemyśle do otrzymywania powszechnie używanego rozpuszczalnika tetrahydrofuranu, otrzymuje się przez dekarbonylację furfuralu, który z kolei otrzymuje się w dużych ilościach działając kwasami na odpady zbożowe (plewy owsa i kukurydzy). W ten sposób otrzymano furfural po raz pierwszy w 1831 roku a jego nazwa pochodzi od łacińskiego słowa furfur – otręby.
Liczne pochodne aldehydu 5-nitro-2-furylowego są ważnymi środkami chemoterapeutycznymi, jak na przykład:
leki przeciwbakteryjne:
Nitrofurazon
Nitrofurantoina
lek moczopędny:
Furosemid
Układ dihydrofuranu zawarty jest w witaminie C (kwasie askorbinowym)
i węglowodanach – furanozach (np. fruktoza, ryboza, dezoksyryboza).
Niepodstawiony tiofen i jego pochodne występują w destylatach smoły węglowej. Aromatyczne związki tiofenowe nie odgrywają roli w metabolizmie roślinnym, jedna z witamin – biotyna jest pochodna tetrahydrotiofenu.
biotyna
Pirydyna i jej pochodne są cieczami o przykrym zapachu. W syntezie organicznej stosowane są jako rozpuszczalniki o charakterze zasadowym. Pirydynę wyodrębniono po raz pierwszy z produktów pirolizy kości. Nazwę jej utworzono z greckiego słowa pyr (ogień) i końcówki ydyna stosowanej w nazewnictwie zasad aromatycznych. Występuje ona także w smole węglowej.
Aromatyczny pierścień pirydynowy odgrywa wielką rolę w procesach metabolicznych. Występuje w wielu witaminach, jak. np. w witaminie B6 występującej w dwóch postaciach :
Przykładami leków zawierających pierścień pirydynowy są:
Amid kwasu nikotynowego (witamina PP)
Kardiamid (Koramina)
Izoniazyd (Rimifon)
Sulfapirydyna
Układ pirydyny występuje w wielu alkaloidach. Są to złożone, biologicznie czynne związki chemiczne o charakterze zasadowym, pochodzenia roślinnego lub zwierzęcego, zawierające przynajmniej jeden atom azotu. Na przykład nikotyna, alkaloid grupy pirydyny, występuje w tytoniu.
nikotyna
Pochodne pirymidyny
Barbiturany
Kwas barbiturowy otrzymany został przez Adama Bayera w 1864 roku. Do dzisiejszego dnia tajemnicą jest nazwa, którą autor nadał otrzymanemu przez siebie związkowi.
Kwas barbiturowy
laktam laktym
heksahydropirymidyno-2,4,6-trion 2,4,6-trihydroksypirymidyna
W 1903 roku został wprowadzony do lecznictwa Barbital (Weronal – kwas 5,5-dietylobarbiturowy) o działaniu nasennym.
-
Weronal
Dało to początek syntezie wielu tysięcy pochodnych kwasu barbiturowego. Poszukiwano związków działających szybko, ale krótkotrwale, czyli ułatwiających zasypianie; działających długotrwale – przedłużających i pogłębiających płytki sen fizjologiczny oraz dających mocny sen narkotyczny – dożylnych narkotyków chirurgicznych. Wprowadzenie do cząsteczki barbituranu podstawnika aromatycznego rozszerza działanie związku na ośrodki motoryczne sfery ruchowej kory mózgowej oraz na ośrodek wymiotny. Z tego względu arylobarbiturany stosowane są jako środki przeciwpadaczkowe, przeciwdrgawkowe i przeciwwymiotne.
Toksyczne działanie barbituranów wzrasta w miarę zwiększenia masy ich cząsteczki. Związki te mogą także wywoływać uczulenia, a przy dłuższym stosowaniu obserwowane są uszkodzenia narządów miąższowych, a także przyzwyczajenie, które może prowadzić do nałogu.
To krótkie omówienie jednej z lepiej poznanych grup leków pokazuje, że nie ma leku idealnego.
Wielopierścieniowe układy heteroaromatyczne
Pochodne chinoliny
Chinolinę wyodrębniono po raz pierwszy ze smoły węglowej w 1834 roku. Nazwa jej wywodzi się z nazwy alkaloidu chininy, wyodrębnionej z kory południowo amerykańskiego drzewa Cinchona. Układ chinoliny występuje także w syntetycznych lekach bakteriobójczych np. w Chlorchinaldinie.
Chlorchinaldin Chinina
Pochodne indolu
Układ indolu zawiera aminokwas egzogenny – tryptofan, będący składnikiem budulcowym białek a także służący jako prekursor hormonów: serotoniny
Serotonina
(5-hydroksytryptaminy) oraz melatoniny. Szereg alkaloidów grupy indolu znalazło powszechne zastosowanie w medycynie. Należą do nich: rezerpina – lek o znaczeniu historycznym, stosowany jako neuroleptyk i środek obniżający ciśnienie, obecnie wycofywany z lecznictwa,
winkrystyna i winblastyna stosowane w leczeniu białaczek, ergotamina stosowana w leczeniu migreny i ergonowina, czynnik regulujący skurcze macicy. LSD – dietyloamid kwasu lizergowego jest halucynogenem.
LSD
Pochodne tropanu
Jednym z alkaloidów grupy tropanu jest atropina – stosowany w okulistyce lek o działaniu parasympatykolitycznym (cholinolitycznym).
Atropina
Pochodne morfinanu
Duże znaczenie w medycynie mają: morfina, stosowana jako silnie działajacy lek przeciwbólowy o działaniu ośrodkowym, powodujący uzależnienie; kodeina, lek przciwkaszlowy o działaniu ośrodkowym.
Morfina Kodeina
Heroina (diacetylomorfina) jest środkiem o bardzo silnym działaniu euforyzującym.
Pochodne ksantyny (kofeina, teofilina, teobromina, kwas moczowy)
Ksantyna
Kofeina (Teina) Teofilina
Teobromina Kwas moczowy
Kwas moczowy jest przejściowym produktem przemiany materii. Jeżeli nie jest dalej metabolizowany, odkłada się w stawach (dna moczanowa) i przewodach moczowych w postaci moczanów (kamica dróg moczowych).
2. Budowa i własności nukleozydów i nukleotydów
Zasady azotowe występujące w kwasach nukleinowych należą do dwóch grup związków heterocyklicznych, pirymidyn i puryn.
Zasadami pirymidynowymi są: cytozyna , uracyl i tymina a zasadami purynowymi są: adenina i guanina. Tautomeria keto-enolowa, wynikająca z przemieszczenia się protonów sprawia, że zasady pirymidynowe i purynowe występują w różnych postaciach tautomerycznych, mianowicie w formie laktamu lub laktymu.
Cytozyna Uracyl Tymina
Adenina Guanina
Nukleozydy są N-glikozydami. Składnikiem cukrowym jest albo b-D-rybofuranoza albo b-D-deoksyrybofuranoza. Wiązanie b-N-glikozydowe łączy anomeryczny atom węgla składnika cukrowego z pierwszym atomem azotu (N1) zasady pirymidynowej lub dziewiątym atomem azotu (N9) zasady purynowej.
Struktura przestrzenna heterocyklicznych zasad narzuca brak swobodnej rotacji w wiązaniu b-N-glikozydowym. Nukleozydy istnieją więc jako stabilne izomery syn i anti (anty) które mogą być zmienione tylko przez rozerwanie i odtworzenie na nowo wiązania glikozydowego. W naturalnych nukleozydach dominuje konformacja anti.
Konformacje syn i anti adenozyny
Nukleotydy są estrami fosforanowymi nukleozydów. Ortofosforan zastępuje przede wszystkim grupę OH przy piątym atomie węgla (C5’) rybozy lub deoksyrybozy.
Adenozyno-5’-monofosforan (AMP)
Tylko nukleozydo-5’-fosforany są wykorzystywane w organizmie do biosyntezy kwasów nukleinowych. Grupy fosforanowe nukleotydów mają charakter kwasowy i przy fizjologicznym pH około 7 występują w postaci dianionów.
3. Biomedyczne znaczenie nukleozydów
Syntetyczne analogi nukleozydów są stosowane jako leki przede wszystkim przeciw nowotworom. Podanie analogu, w którym pierścień heterocykliczny lub cząsteczka cukru zostały zmienione indukuje działanie cytotoksyczne gdy analog zostaje wbudowany w swoiste składniki komórkowe. Ich skutki odzwierciedlają dwa procesy:
1. Zahamowanie przez lek swoistych enzymów niezbędnych do biosyntezy kwasów nukleinowych
2. Wbudowanie takiego metabolitu w kwasy nukleinowe, gdzie wpływa on na parowanie zasad – procesu niezbędnego dla prawidłowego przeniesienia informacji. Przykładem takich leków są 5-fluorouracyl, 6-tioguanina 6-merkaptopuryna. Należy pamiętać, że cytotoksyczne lub cytostatyczne działanie analogów nukleozydów skierowane jest nie tylko przeciw komórkom nowotworowym ale uszkadza także zdrowe, dzielące się intensywnie komórki organizmu, np. układu krwiotwórczego, skóry, jajników czy jąder. Azatioprynę (Immuran) stosuje się jako środek tłumiący procesy odrzucania immunologicznego przy transplantacji narządów.
Immuran AZT
Najbardziej znanym lekiem przeciwko wirusowym jest azydotymidyna (AZT), skuteczny także przeciw wirusom HIV.
4. Kwasy nukleinowe
Kwasy nukleinowe, deoksyrybonukleinowy (DNA) i rybonukleinowy (RNA) są chemicznymi nośnikami informacji genetycznej w komórkach. Informację genetyczną stanowi chemicznie „zapisana” (alfabetem zasad azotowych) kolejność deoksyrybonukleotydów w łańcuchach DNA, która przechowywana jest głównie w jądrze komórkowym.
Kwasy nukleinowe są nie rozgałęzionymi łańcuchami polinukleotydowymi w których kolejne mononukleotydy połączone są wiązaniami 3’5’fosfodiestrowymi, tworzącymi obwodowy, ujemnie naładowany rdzeń fosfocukrowy, od którego sterczą na bok zasady azotowe. Kolejność (sekwencja) czterech różnych nukleotydów w łańcuchu kwasu nukleinowego jest dowolna, przy czym każdy rodzaj nukleotydu może się powtarzać, co stwarza możliwość tworzenia wielkiej ilości kombinacji nukleotydów w nici kwasu nukleinowego.
Pojedynczy łańcuch o określonej sekwencji nukleotydów określa się mianem struktury I-rzędowej kwasów nukleinowych.
Cząsteczki DNA występują w postaci dwóch spiralnie skręconych nici połączonych ze sobą wiązaniami wodorowymi utworzonymi między komplementarnymi zasadami azotowymi. Zasady te to: adenina i tymina (A-T) oraz guanina i cytozyna (G-C).
Masa cząsteczkowa DNA może osiągać 1,9x106 daltonów, a długość cząsteczki do 12 cm. Nici DNA tworzą podwójne helisy (spirale) (typów A, B lub Z) wokół centralnej osi. Helisa stanowi strukturę II-rzędową.
Cząsteczki kwasów rybonukleinowych są znacznie mniejsze od cząsteczek DNA, ich masa cząsteczkowa osiąga 35 000 daltonów. RNA istnieje w postaci jednoniciowych cząsteczek, mogących tworzyć rejony dwuniciowe, stabilizowane wiązaniami wodorowymi. RNA zamiast deoksyrybozy zawiera rybozę, adeninę, guaninę, cytozynę i uracyl (zamiast tyminy).
.
Wiązania wodorowe między komplementarnymi zasadami azotowymi.
...
chomiczkaAnka