arginina.pdf

Prof. dr hab. El˝bieta Kostka-Tràbka

Arginina – znany aminokwas

o nowych mo˝liwoÊciach

zastosowaƒ klinicznych

(reprint z „Ordynatora Leków” 3/2002)

Doc. dr hab. Pawe∏ Ch´ciƒski

Badania nad skutecznoÊcià

suplementacji L-argininy

u chorych z mia˝d˝ycowym

niedokrwieniem koƒczyn dolnych

Doc. dr hab. Anna Jab∏ecka

Suplementacja L-argininy

w chorobach uk∏adu

sercowo-naczyniowego

00-791 Warszawa, ul. Chocimska 22,

tel./faks (+22) 848 57 54

Arginina – znany

aminokwas o nowych

mo˝liwoÊciach

zastosowaƒ klinicznych

zastosowania tlenku azotu i L-argi-

niny – jedynego substratu dla synte-

zy NO u cz∏owieka.

Kliniczne zastosowanie

argininy

Zastosowanie L-argininy

jako ogniwa cyklu

mocznikowego

El˝bieta Kostka-Tràbka

L-arginina odgrywa zasadniczà rol´ w metabolicznym cyklu mocznikowym,

istotnym dla usuwania toksycznego amoniaku z ustroju. Aminokwas ten jest

od dawna stosowany jako lek w takich przypadkach klinicznych, jak: zabu-

rzenia czynnoÊci wàtroby zwiàzane z nieprawid∏owym przebiegiem cyklu

mocznikowego, zatrucie ustroju amoniakiem, stany asteniczne, niedo˝ywie-

nie, alkaloza hipochloremiczna. Stosuje si´ go równie˝ w celu zwi´kszenia

odpornoÊci mi´Êni na zm´czenie w trakcie d∏ugotrwa∏ego wysi∏ku. W ostat-

nich latach zainteresowanie argininà jako lekiem znacznie wzros∏o. Wyka-

zano bowiem, ˝e w tkankach nie wytwarzajàcych mocznika arginina jest sub-

stratem dla syntezy tlenku azotu. Odkrycie to w istotny sposób rozszerzy∏o

kràg jej zastosowaƒ klinicznych. Obecnie, jako potencjalne kierunki klinicz-

nego zastosowania L-argininy, wymienia si´ mi´dzy innymi: nadciÊnienie t´t-

nicze samoistne, nadciÊnienie indukowane cià˝à, nadciÊnienie p∏ucne, mia˝-

d˝yc´ t´tnic koƒczyn dolnych, fenomen Raynauda, hipercholesterolemi´,

stabilnà chorob´ niedokrwiennà serca, niewydolnoÊç krà˝enia, jaskr´, cu-

krzyc´, przewlek∏à niewydolnoÊç nerek. Ponadto zwraca si´ uwag´ na za-

stosowanie tego aminokwasu w prewencji restenozy po prz´s∏ach naczyƒ

wieƒcowych, po angioplastyce przezskórnej PTCA, jak równie˝ w prewen-

cji udarów mózgu i zakrzepowych incydentów naczyniowych.

Arginina od dawna jest stosowa-

na w lecznictwie jako lek hepato-

protekcyjny i antyasteniczny. Me-

chanizm jej dzia∏ania w obu tych

przypadkach polega na stymulacji

cyklu mocznikowego i w efekcie –

usuwaniu toksycznego amoniaku.

Powsta∏y z przemian aminokwasów

amoniak ∏àczy si´ w mitochondriach

z dwutlenkiem w´gla, wodà i ATP

tworzàc fosforan karbamylu, który

reagujàc z ornitynà tworzy cytruli-

n´. W cytozolu cytrulina i asparagi-

nian tworzà bursztynian argininy,

a ten – odszczepiajàc kwas fumaro-

wy – uwalnia arginin´. Arginina jest

hydrolizowana przez arginaz´ do

mocznika i ornityny (rycina 1).

W ten sposób cykl si´ zamyka,

powstaje mocznik, w którym atom

w´gla pochodzi z CO 2 , jedna grupa

aminowa – z amoniaku, a druga –

z argininy. Podanie egzogennej ar-

gininy stymuluje usuwanie amonia-

ku (a wi´c dzia∏a detoksykacyjnie).

Dotyczy to komórek wàtroby (dzia-

∏anie hepatoprotekcyjne) i central-

nego systemu nerwowego (dzia∏a-

nie antyasteniczne).

L-arginina (kwas 2-amino-5-gua-

nidynowalerianowy) zosta∏a po raz

pierwszy wyizolowana z kie∏ków ∏u-

binu w 1886 r. W kilka lat póêniej

Hedin zidentyfikowa∏ jà jako bia∏ko

zwierz´ce (1), a w 1910 r. poznano

jej struktur´ chemicznà. Poczàtki ba-

daƒ nad rolà tego aminokwasu w or-

ganizmie si´gajà lat 30. ubieg∏ego

wieku, kiedy to Krebs i Henseleit

og∏osili, ˝e L-arginina odgrywa za-

sadniczà rol´ w metabolicznym cyklu

mocznikowym, istotnym dla usuwa-

nia toksycznego amoniaku z ustroju

(2). Okaza∏o si´, ˝e pó∏produkt tej re-

akcji – ornityna – jest prekursorem

syntezy poliamin, takich jak putre-

scyna, spermina i spermidyna, któ-

rych fizjologiczna rola nie zosta∏a do-

tychczas w pe∏ni wyjaÊniona. Wydajà

si´ one byç kluczowymi substancja-

mi w procesie proliferacji i ró˝nico-

wania komórek, a tak˝e w czasie go-

jenia si´ ran (3). L-arginina jest

równie˝ niezb´dna w syntezie kre-

atyny, b´dàcej podstawowym êró-

d∏em energii dla kurczàcych si´ mi´-

Êni. W latach 80. ubieg∏ego wieku

wykazano, ˝e L-arginina jest pre-

kursorem EDRF (Êródb∏onkowego

czynnika rozszerzajàcego naczynia)

(4), uto˝samianym z tlenkiem azotu

(NO) (5). Odkrycie procesu prze-

miany L-argininy w cytrulin´ z uwal-

nianiem tlenku azotu rozpocz´∏o no-

wà er´, w której nie tylko wyjaÊniono

mechanizm dzia∏ania (stosowanej od

wielu lat) nitrogliceryny, ale równie˝

opisano jej w∏aÊciwoÊci fizjologiczne

i wskazano na kliniczne mo˝liwoÊci

Rycina 1. Cykl mocznikowy

arginina

kwas

fumarowy

H 2 O

NH 2

bursztynian

argininy

ornityna

NH 2

asparaginian

fosforan

karbamylu

cytrulina

Poznanie metabolizmu argininy

w cyklu mocznikowym umo˝liwi∏o

zastosowanie jej w nast´pujàcych

przypadkach klinicznych:

ninowy. Syntazy tlenku azotu wyst´-

pujà w trzech izoformach. Dwie sà

zale˝ne od Ca 2+ i kalmoduliny – tak

zwana konstytutywna neuronalna

(NOS-1) i konstytutywna Êródb∏on-

kowa (NOS-3), a jedna – tak zwana

indukowalna (NOS-2) jest od nich

niezale˝na. Konstytutywna Êródb∏on-

kowa NOS-3 (stale obecna w wa-

runkach fizjologicznych) wytwarza

w sposób ciàg∏y niewielkie (pikomo-

larne) iloÊci NO, które odgrywajà

wa˝nà rol´ w regulacji napi´cia

Êciany naczynia, utrzymaniu home-

ostazy pomi´dzy komórkami krwi

krà˝àcej a Êcianà naczynia oraz

w neurotransmisji sygna∏ów. Wed∏ug

Stockleta, jednym z czynników akty-

wujàcych Êródb∏onkowà syntaz´

NOS-3 jest czerwone wino, które za-

wiera du˝e iloÊci polifenoli o w∏aÊci-

woÊciach przeciwutleniajàcych.

Tlenek azotu po rozpuszczeniu

w wodzie „dobiera sobie” elektron,

staje si´ lipofilnà czàsteczkà, która

∏atwo dyfunduje przez b∏on´ komór-

kowà i ∏àczàc si´ z ˝elazem grupy he-

mowej cytozolowej cyklazy guanylo-

wej (sGC) aktywuje jà. Stymulacja

cyklazy guanylowej prowadzi do na-

gromadzenia si´ cyklicznego GMP

i rozkurczu mi´Êniówki g∏adkiej

(mi´dzy innymi – mi´Êniówki naczyƒ

krwionoÊnych) (6). NO, poza dzia-

∏aniem rozkurczajàcym naczynia,

hamuje agregacj´ p∏ytek krwi,

zmniejsza ich przyczepnoÊç do Êcia-

ny naczyƒ, zmienia odkszta∏calnoÊç

erytrocytów, zmniejsza aktywnoÊç

i uwalnianie inhibitora aktywatora

plazminogenu (PAI), aktywujàc

w ten sposób uk∏ad fibrynolityczny,

a ponadto – hamuje przebudow´

(ang. remodeling ) Êciany naczyƒ

krwionoÊnych (7).

• zaburzenia czynnoÊci wàtroby

zwiàzane z nieprawid∏owym prze-

biegiem cyklu mocznikowego,

• zatrucie ustroju amoniakiem,

• stany asteniczne, niedo˝ywienie,

• zastosowanie L-argininy jako

aminokwasu zwi´kszajàcego od-

pornoÊç mi´Êni na zm´czenie

w trakcie d∏ugotrwa∏ego wysi∏ku,

• alkaloza hipochloremiczna,

• próby czynnoÊciowe podwzgórza.

Badania

nad zastosowaniem

L-argininy w leczeniu

chorób zwiàzanych

z niedoborem

tlenku azotu

Odkrycie szlaku metabolicznego

arginina–NO ujawni∏o nowe, szero-

kie mo˝liwoÊci terapeutycznego za-

stosowania argininy. Wiadomo bo-

wiem, ˝e w przypadku wielu chorób,

wyst´pujà istotne niedobory NO.

Odnotowano je mi´dzy innymi w hi-

percholesterolemii, mia˝d˝ycy (8,

9), nadciÊnieniu p∏ucnym (10), cu-

krzycy (6, 7, 9, 11) i przewlek∏ej nie-

wydolnoÊci nerek (12). Istnieje mo˝-

liwoÊç substytucji endogennego NO

przez podanie leków, które go uwal-

niajà, tak zwanych donorów NO.

Donorem NO jest na przyk∏ad ni-

trogliceryna (9) – lek, który zacz´-

to stosowaç o wiele wczeÊniej ni˝

poznano mechanizm jego dzia∏ania.

Innym sposobem leczenia schorzeƒ

zwiàzanych z niedoborem NO jest

podanie substratu, z którego on po-

wstaje, to jest – L-argininy. Warun-

kiem skutecznoÊci leczenia jest do-

stateczna aktywnoÊç znajdujàcej si´

w tkankach konstytutywnej syntazy

NO. Podanie nadmiaru substratu

nie prowadzi do wytworzenia zbyt

du˝ych iloÊci NO (13), gdy˝ mogà

one powstawaç tylko w przypadku

indukcji enzymu, a nadmiar substra-

tu jej nie powoduje.

W 1991 r. L-arginina zosta∏a za-

stosowana przez badaczy japoƒ-

skich w terapii pacjentów z bólami

o ró˝nej etiologii (13). Podana do-

˝ylnie w dawce 30 g aktywowa∏a

biosyntez´ kyotorfiny, która uwal-

nia∏a met-enkefalin´ o dzia∏aniu

analgetycznym. U pacjentów z bó-

lami chronicznymi wywo∏ywa∏a, po-

za efektem analgetycznym, uczucie

ciep∏a w koƒczynach dolnych i gór-

nych oraz w klatce piersiowej. Ten

ostatni efekt by∏ prawdopodobnie

rezultatem uwalniania NO. Obser-

wacje te zapoczàtkowa∏y liczne ba-

dania nad mechanizmem dzia∏ania

L-argininy w ustroju oraz nad po-

tencjalnymi mo˝liwoÊciami wyko-

Zastosowanie L-argininy

jako substratu do syntezy

tlenku azotu

W ostatnich latach zainteresowa-

nie argininà jako lekiem znacznie

wzros∏o. Wykazano bowiem, ˝e cykl

mocznikowy nie jest jedynym szla-

kiem metabolizmu argininy oraz,

˝e w tkankach nie wytwarzajàcych

mocznika, arginina (przy udziale tle-

nu i enzymu zwanego syntazà tlen-

ku azotu) przechodzi wprost w cy-

trulin´ (z pomini´ciem ornityny).

W reakcji tej wytwarza si´ wolny rod-

nik tlenku azotu (°NO) (6). Biosyn-

teza NO jest katalizowana przez gru-

p´ enzymów zwanà syntazami tlenku

azotu (NOS) (rycina 2). Koenzy-

mami tej reakcji sà: zredukowany

fosforan dinukleotydu nikotynamido-

adeninowego (NADPH), tetrahydro-

biopteryna (BH 4 ), mononukleotyd

flawinowy, dinukleotyd flawino-ade-

Rycina 2. Synteza NO z argininy

H 2 N – C – NH – CH 2 – CH 2 – CH 2 – CH – COOH

NH 2

arginina

+O 2

syntaza NO (NOS)

H 2 N – C – NH – CH 2 – CH 2 – CH 2 – CH – COOH

cytrulina

NH 2

+°NO

rzystania jej jako leku w terapii ró˝-

nych chorób.

nie L-argininy zapobiega zwy˝kom

ciÊnienia. Przedstawione powy˝ej

dane wskazujà, ˝e NO pe∏ni istotnà

rol´ w utrzymywaniu prawid∏owego

ciÊnienia krwi, prawid∏owego oporu

obwodowego i przep∏ywu krwi.

Brak odpowiedzi lub zredukowana

odpowiedê na podanie L-argininy

by∏y niejednokrotnie odnotowywane

w przypadku pewnej grupy chorych

z nadciÊnieniem. Przypuszcza si´, i˝

dotyczy∏o to grupy osób ze zmniej-

szonà ekspresjà NOS-3. Dodanie

substratu L-argininy nie mog∏o wy-

wo∏aç u nich wzrostu syntezy NO

i dzia∏aç rozszerzajàco na naczynia

(10). Równie˝ nadmiar tworzonych

w przebiegu nadciÊnienia anionów

ponadtlenkowych mo˝e prowadziç

do inaktywacji NO i – w konse-

kwencji – do rozwoju choroby wy-

nikajàcej z jego niedoboru (19).

przez naczynia ∏o˝yskowe pe∏ni klu-

czowà rol´ w regulacji przep∏ywu

krwi przez ten narzàd, a zaburzenia

w regulacji jego wytwarzania mogà

byç odpowiedzialne za wyst´powa-

nie nadciÊnienia indukowanego cià-

˝à oraz nieprawid∏owoÊci w rozwo-

ju dziecka (25, 26). Powstaje wi´c

pytanie, czy podanie prekursora

tlenku azotu – L-argininy – mo˝e

zapobiegaç negatywnym skutkom

zaburzeƒ w regulacji jego wytwarza-

nia.

Wyniki badaƒ modelowych prze-

prowadzonych na zwierz´tach sk∏o-

ni∏y do podj´cia randomizowanych

prób klinicznych nad zastosowa-

niem L-argininy w formie doustnej

u pacjentek z nadciÊnieniem w prze-

biegu cià˝y (27, 28). W próbie kli-

nicznej przeprowadzonej przez Ry-

tlewskiego i wsp. (27) L-arginin´

podawano kobietom z nadciÊnie-

niem indukowanym cià˝à w dawce

6 g na dob´. W czasie leczenia uzy-

skiwano normalizacj´ ciÊnienia

i wzrost obni˝onego st´˝enia azoty-

nów/azotanów w surowicy krwi,

a wi´c doprowadzono do zniesienia

niedoboru substratu do ich produk-

cji. Nie odnotowano objawów za-

trucia cià˝owego, a urodzone nowo-

rodki rodzi∏y si´ o czasie i by∏y

zdrowe (u wi´kszoÊci kobiet z nad-

ciÊnieniem indukowanym cià˝à wy-

st´pujà objawy zatrucia cià˝owego

i zwykle dochodzi do obumierania

p∏odu lub do Êmierci noworodka).

Wydaje si´ wi´c, ˝e niedobór NO

odgrywa istotnà rol´ w rozwoju nad-

ciÊnienia u kobiet w cià˝y oraz, ˝e

doustne podanie L-argininy mo˝e

bezpiecznie i skutecznie wyrównaç

ten niedobór. Prowadzone sà rów-

nie˝ próby zastosowania L-argininy

podczas zagra˝ajàcego porodu (29),

jak równie˝ porodu przedwczesne-

go (30). Jest jednak za wczeÊnie na

ostateczne wnioski, a proponowany

sposób terapii wymaga jeszcze dal-

szych badaƒ.

NadciÊnienie t´tnicze

Wyst´pujàce w wielu chorobach

uk∏adu krà˝enia uszkodzenie Êród-

b∏onka naczyniowego prowadzi do

skurczu naczyƒ, wykrzepiania we-

wnàtrznaczyniowego, wzrostu ak-

tywnoÊci agregacyjnej p∏ytek, jak te˝

do przebudowy Êciany naczynia.

Obecnie wiadomo, i˝ komórki Êród-

b∏onka wytwarzajà NO, który pe∏ni

wa˝ne funkcje regulacyjne w uk∏a-

dzie krà˝enia oraz, ˝e dysfunkcja

Êródb∏onka naczyniowego wynika

z zaburzonej syntezy NO lub ca∏-

kowitego jej braku. Znaczenie NO

w regulacji krà˝enia wykazano

dzi´ki zastosowaniu in vivo i in vi-

tro inhibitorów NOS – analogów L-

-argininy: L-NMMA (N G -monome-

tylo-L-argininy) oraz L-NNA

(N G -nitro-L-argininy). W doÊwiad-

czeniach przeprowadzonych na

zwierz´tach wykazano, ˝e do˝ylne

podanie L-NMMA powoduje

wzrost ciÊnienia t´tniczego krwi wy-

wo∏any zwi´kszeniem oporu naczy-

niowego we wszystkich ∏o˝yskach

naczyniowych (14) oraz, ˝e przewle-

k∏e podawanie inhibitorów NOS

drogà pokarmowà prowadzi do

trwa∏ego wzrostu ciÊnienia krwi.

W badaniach przeprowadzonych

u ludzi wykazano, ˝e podanie L-

-NMMA do t´tnicy ∏okciowej ha-

muje indukowane acetylocholinà

rozszerzenie naczyƒ koƒczyny gór-

nej (15). Podanie tego antymetabo-

litu do t´tnic wieƒcowych wywo∏uje

skurcz, rozszerzonego wczeÊniej

podaniem acetylocholiny, ∏o˝yska

wieƒcowego (16). W doÊwiadcze-

niach przeprowadzonych na szczu-

rach wykazano, ˝e podanie innego

antymetabolitu, L-nitro-argininy

(L-NAME), wywo∏uje niedokrwie-

nie mi´Ênia sercowego, a d∏ugo-

trwa∏e jego stosowanie – rozwój kar-

diomiopatii niedokrwiennej (17).

U chorych z nadciÊnieniem t´tni-

czym stwierdzono obecnoÊç we krwi

endogennego inhibitora NOS – asy-

metrycznej dwumetylopochodnej L-

-argininy (ADMA). Wyniki badaƒ

przeprowadzonych na zdrowych

ochotnikach wykaza∏y, ˝e podanie

ADMA do t´tnicy ∏okciowej wywo-

∏uje wzrost ciÊnienia krwi w przed-

ramieniu (18). Równoczesne poda-

NadciÊnienie indukowane

cià˝à

NadciÊnienie indukowane cià˝à

jest najprawdopodobniej schorze-

niem wynikajàcym z dysfunkcji

Êródb∏onka naczyniowego, spowo-

dowanym dysproporcjà i zaburze-

niem stanu równowagi w uk∏adzie

substancji rozkurczajàcych naczynia

(PGI2 i NO) oraz kurczàcych naczy-

nia (TXA2, ET1), z dominacjà tych

ostatnich (20, 21). Z hipotezà tà

zgodne sà wyniki badaƒ przeprowa-

dzonych u ludzi (wskazujàce, i˝ eli-

minacja NO ze Êródb∏onka prowa-

dzi do nadciÊnienia) oraz wyniki

doÊwiadczeƒ przeprowadzonych na

zwierz´tach (wskazujàce, i˝ zaha-

mowanie syntezy NO przy pomocy

L-NAME powoduje powstanie ob-

jawów obserwowanych w gestozie

z nadciÊnieniem, bia∏komoczem

oraz zwi´kszenie zachorowalnoÊci

i ÊmiertelnoÊci noworodków) (22,

23). Rozwój nadciÊnienia induko-

wanego cià˝à jest najprawdopodob-

niej spowodowany zaburzeniem

w uk∏adzie L-arginina–NO z nast´-

powà inaktywacjà cyklazy guanylo-

wej w Êródb∏onku i zmniejszeniem

iloÊci cyklicznego 3'5'monofosforanu

guanozyny (c-GMP). Przypuszcze-

nie to jest zgodne z obserwacjà,

i˝ obni˝onemu st´˝eniu c-GMP

w krà˝eniu ∏o˝yskowym towarzyszy

zmniejszenie przep∏ywu krwi w tym

obszarze naczyniowym (24). Uwa˝a

si´, ˝e tlenek azotu produkowany

NadciÊnienie p∏ucne

Tlenek azotu pe∏ni istotne funk-

cje w obr´bie uk∏adu oddechowego

– rozszerza mi´Ênie g∏adkie oskrze-

li oraz wywiera wp∏yw na wydziela-

nie Êluzu i czynnoÊç aparatu rz´sko-

wego (31). Podejmowane sà próby

stosowania NO w nadciÊnieniu

p∏ucnym, chorobach obturacyjnych

p∏uc i ostrym zapaleniu p∏uc (31).

NO wdychany w st´˝eniu 10–40

ppm dzia∏a miejscowo, rozszerzajàc

oskrzela i mi´Ênie g∏adkie naczyƒ

poprawia natlenowanie p∏uc (32).

Przetrwa∏e nadciÊnienie p∏ucne to

jedna z najgroêniejszych jednos-

tek chorobowych wyst´pujàcych u

noworodków. Zaobserwowano, i˝

w schorzeniu tym zmniejszona jest

synteza tlenku azotu (33). Zasto-

sowanie u chorych noworodków

inhalacji tlenku azotu powoduje

relaksacj´ mi´Êniówki, wp∏ywajàc

korzystnie na wentylacj´ p∏uc i per-

fuzj´. Wyniki wielooÊrodkowych ba-

daƒ klinicznych nad zastosowaniem

tej formy terapii wskazujà na jej

skutecznoÊç (uzyskiwanie wyraê-

nej poprawy natlenowania krwi t´t-

niczej) oraz brak efektów ubocz-

nych (34). Ponadto odnotowano

spadek umieralnoÊci noworodków

i zmniejszenie wyst´powania prze-

wlek∏ej obturacyjnej choroby p∏uc

(35).

nem, uaktywnia∏a uk∏ad fibrynoli-

tyczny (skraca∏a czas lizy skrzepów

euglobulinowych i hamowa∏a aktyw-

noÊç inhibitora aktywatora plazmi-

nogenu) oraz powodowa∏a wzrost

st´˝enia cyklicznego GMP w pla-

zmie. Sà to poÊrednie dowody na to,

˝e egzogenna L-arginina mo˝e byç

substratem dla syntazy NO. Tygo-

dniowa terapia L-argininà podawa-

nà do˝ylnie by∏a zbyt krótka, podj´-

to wi´c prób´ jej kontynuowania,

podajàc doustnie 3 razy dziennie 1 g

L-argininy przez 3 tygodnie. Wyni-

kiem tak prowadzonej terapii doust-

nej by∏y: dalsza poprawa parametrów

klinicznych, utrzymujàce si´ zahamo-

wanie agregacji p∏ytek krwi oraz ak-

tywacja uk∏adu fibrynolitycznego.

Dobre efekty kliniczne doustnego

zastosowania L-argininy przez 3 ty-

godnie u pacjentów z mia˝d˝ycà t´t-

nic koƒczyn dolnych uzyskali rów-

nie˝ Böger i wsp. (37). Wyd∏u˝y∏ si´

u nich bezbólowy dystans marszu

oraz poprawi∏a funkcja Êródb∏on-

ka (wyra˝ona rozszerzeniem naczyƒ

koƒczyn dolnych). W innych bada-

niach stwierdzono, i˝ podawanie

L-argininy pacjentom z zaawanso-

wanà mia˝d˝ycà t´tnic koƒczyn dol-

nych i krytycznym niedokrwieniem

podudzi zwi´ksza przep∏yw krwi

w t´tnicy udowej oraz powoduje

wzrost st´˝enia c-GMP i NO w mo-

czu (38).

Hipercholesterolemia

Wkrótce po pierwszych doÊwiad-

czeniach przeprowadzonych na

zwierz´tach, ujawniajàcych korzyst-

ne dzia∏anie L-argininy na Êród-

b∏onek naczyniowy, wykazano, ˝e

podawanie do˝ylne lub doustne L-

-argininy poprawia funkcje Êród-

b∏onka w naczyniach obwodowych

u m∏odych osób z hipercholestero-

lemià bez klinicznych objawów cho-

roby (41, 42). U pacjentów z hiper-

lipidemià i bólami wieƒcowymi

infuzja L-argininy do naczyƒ wieƒ-

cowych koryguje odpowiedê tych

naczyƒ na acetylocholin´ (43). Od-

powiedê ta wydaje si´ byç uzale˝nio-

na od wielu czynników, g∏ównie – od

morfologicznych zmian mia˝d˝yco-

wych wyst´pujàcych w tych naczy-

niach (44). Niezale˝nie jednak od

zmiennych warunków miejscowych,

podanie L-argininy poprawia funk-

cje Êródb∏onka u pacjentów z hiper-

cholesterolemià (43) – dysfunkcjà,

która poprzedza pojawienie si´ wi-

docznych zmian mia˝d˝ycowych

w angiografii naczyƒ wieƒcowych.

DoÊç trudno jest wyt∏umaczyç me-

chanizm tego dzia∏ania L-argininy.

Wysuwa si´ hipotez´, ˝e egzogenne

podanie L-argininy hamuje efekt

dzia∏ania endogennego inhibitora

NOS – asymetrycznej dimetyloargi-

niny (ADMA), której st´˝enie – jak

wykazano – jest podwy˝szone u pa-

cjentów z hiperlipidemià (45). W hi-

perlipidemii generacja wolnych rod-

ników tlenowych jest zwi´kszona,

co zmienia funkcjonalnoÊç NOS,

a w efekcie – hamuje syntez´ NO

(46).

Mia˝d˝yca t´tnic koƒczyn

dolnych

Wspomniane uprzednio wyniki

badaƒ uczonych japoƒskich nad

efektami podawania L-argininy pa-

cjentom z bólami o ró˝nej etiologii

sta∏y si´ podstawà do zastosowania

jej u pacjentów z mia˝d˝ycà t´tnic

koƒczyn dolnych i z niekiedy wspó∏-

istniejàcym nadciÊnieniem. W cho-

robach tych dochodzi do uszko-

dzenia Êródb∏onka naczyniowego

i niedoboru NO. S∏awiƒski i wsp.

(36) podawali chlorowodorek L-ar-

gininy do˝ylnie w dawce 12,4 g przez

3 godziny w ciàgu 7 dni pacjentom

z mia˝d˝ycà t´tnic koƒczyn dolnych

w stadium II a i II b wed∏ug klasyfi-

kacji Fontaine'a. Siedmiodniowa te-

rapia L-argininà wywo∏ywa∏a kli-

nicznà popraw´, manifestujàcà si´

wyd∏u˝eniem dystansu chromania

przestankowego, skróceniem czasu

trwania bólu po przebyciu maksy-

malnego odcinka drogi, zwi´kszo-

nym przep∏ywem krwi w obu pod-

udziach (ocenianym na podstawie

badania pletyzmograficznego), wzro-

stem wskaênika ciÊnieniowego w obu

koƒczynach oraz wzrostem ciÊnienia

parcjalnego tlenu w niedokrwionej

koƒczynie. Ponadto arginina hamo-

wa∏a samoistnà agregacj´ p∏ytek krwi

oraz agregacj´ indukowanà kolage-

Fenomen Raynauda

L-arginin´ stosowano doustnie

w dawce 4 g dwa razy dziennie

przez miesiàc u pacjentów z choro-

bà lub zespo∏em Raynauda (39).

Stwierdzono u nich silniejsze roz-

szerzenie naczyƒ w palcach koƒ-

czyn górnych, zarówno po miejsco-

wym ogrzaniu jak i ozi´bieniu, oraz

wzrost poziomu tkankowego akty-

watora plazminogenu. Freedman

i wsp. (40), stosujàc L-arginin´

u pacjentów z fenomenem Raynau-

da i sklerodermià, uzyskali zniesie-

nie spastycznych ataków skurczów

naczyƒ koƒczyn. Wyniki te (w po-

wiàzaniu z wynikami badaƒ nad

rolà NO Êródb∏onka w regulacji

krà˝enia) sugerujà, ˝e niedobór

NO mo˝e byç w∏àczony w patoge-

nez´ tych chorób oraz, ˝e L-argi-

nina – poprzez uwalniany NO –

przywraca prawid∏owà funkcj´

Êródb∏onka.

Choroba wieƒcowa

Podstawà hipotezy, ˝e tlenek

azotu lub jego substrat L-arginina

majà Êcis∏y zwiàzek z patogenezà

chorób serca i naczyƒ, jest obserwa-

cja, ˝e rozkurcz naczyƒ zale˝ny od

Êródb∏onka jest zmniejszony lub nie

wyst´puje wcale w mia˝d˝ycy, nad-

ciÊnieniu, hipercholesterolemii, cho-

robie wieƒcowej. Ludmer i wsp.

(47) opisali paradoksalny efekt dzia-

∏ania acetylocholiny – efekt kurcze-

nia naczyƒ ∏o˝yska wieƒcowego

u pacjentów z angiograficznie roz-

poznanà chorobà wieƒcowà. D∏ugo-

trwa∏e stosowanie L-argininy u tych

chorych zmniejsza∏o objawy bólowe

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: