fotostarzenie.pdf

580

R. Galus i wsp.

Fotostarzenie się skóry

RYSZARD GALUS 1 , ŁUKASZ ZANDECKI 1 , MAREK ANTISZKO 2 , KATARZYNA BOROWSKA 2 ,

STANISŁAW ZABIELSKI 2

1 Akademia Medyczna w Warszawie, Katedra i Zakład Histologii i Embriologii Centrum Biostruktury, kierownik: prof. dr hab. med. J. Malejczyk,

2 Wojskowy Instytut Medyczny, Klinika Dermatologii CSK MON, kierownik: prof. dr hab. med. S. Zabielski

Fotostarzenie się skóry

Photoaging of a skin

Galus R. 1 , Zandecki Ł. 1 , Antiszko M. 2 , Borowska K. 2 , Zabielski S. 2

1 Akademia Medyczna w Warszawie, Katedra i Zakład Histologii i

Embriologii Centrum Biostruktury, e-mail: rgalus@ib.amwaw.edu.pl;

2 Wojskowy Instytut Medyczny, Klinika Dermatologii CSK MON

Galus R. 1 , Zandecki Ł. 1 , Antiszko M. 2 , Borowska K. 2 , Zabielski S. 2

1 Medical University of Warsaw, Poland, Chair and Department of

Histology and Embriology Center of Biostrukture,

e-mail: rgalus@ib.amwaw.edu.pl; 2 Military Institute of Health Servi-

ce in Warsaw, Poland, Department of Dermatalogy, Central Clinical

Hospital Ministry of National Defence

Photoaging is a skin aging caused by long-term exposure to the ulra-

violet radiatons of the sun. Ultraviolet activates activating protein-1

and generate reactive oxygen species which play a substantial role

in collagen degradation. Clinically, photoaged skin appears as a co-

arse with deep wrinkles. Presently there are available several agents

to reverse the photodamage. There is conclusive evidence that syn-

thetic vitamin A derivatives are the most efective in the treatment of

photoaging. Erythema and scaling may be experienced initially.

Fotostarzenie jest przedwczesnym starzeniem się skóry spowodo-

wanym wieloma procesami zachodzącymi pod wpływem promienio-

wania ultrafioletowego docierającego do Ziemi. Wskutek promienio-

wania ultrafioletowego m.in. dochodzi do aktywacji czynnika trans-

krypcyjnego AP-1 i nadprodukcji wolnych rodników powodujących

nadmierną degradację kolagenu w skórze. Klinicznie stwierdza się

pogrubienie skóry, pogłębienie zmarszczek i fałdów, skóra staje się

bardziej szorstka. Obecnie istnieją preparaty farmaceutyczne, któ-

rych miejscowe stosowanie może zapobiegać lub niwelować skutki

fotostarzenia się skóry. Spośród tych preparatów najszerzej repre-

zentowaną grupą leków, i zarazem najbardziej skuteczną, są po-

chodne witaminy A. Niektóre z nich powodują wiele działań niepo-

żądanych. Stosunkowo często, na początku terapii, obserwuje się

rumień i złuszczanie naskórka w miejscu ich stosowania.

Słowa kluczowe: fotostarzenie, pochodne witaminy A, promienio-

wanie ultrafioletowe

Key words: photoaging, vitamin A derivatives, ultraviolet radiatons

Pol. Merk. Lek., 2007, XXII, 132, 580

Skóra jest największym organem ludzkiego ciała. Anato-

micznie wyróżnia się dwie warstwy skóry: naskórek i poło-

żoną głębiej skórę właściwą. Naskórek składa się głównie z

keratynocytów i melanocytów przykrytych warstwą zrogo-

waciałych komórek, a skórę właściwą stanowi w większości

tkanka łączna i przebiegające w niej naczynia krwionośne.

W tkance łącznej skóry właściwej obecne są dwa rodzaje

włókien białkowych: włókna kolagenowe (głównie typu I i

III) – wytwarzane przez fibroblasty, dające skórze odpor-

ność na rozciąganie, oraz włókna elastyczne nadające skó-

rze elastyczność i sprężystość.

Wskutek zmian spowodowanych starzeniem się, niedo-

borami hormonalnymi oraz długotrwałą ekspozycją na pro-

mieniowanie słoneczne, właściwości skóry ulegają znaczne-

mu pogorszeniu.

mórkach naskórka i skóry właściwej dochodzi do aktywacji

czynnika transkrypcyjnego – AP-1 (ang. activating protein 1).

Szlak aktywacji AP-1 może przebiegać dwiema drogami,

zależnie od rodzaju receptorów pobudzonych promieniowa-

niem. Gdy aktywacji ulegają chromofory komórkowe (wśród

nich dwunukleotyd nikotyno-amidoadeninowy/fosforan dinu-

kleotydu nikotyno-amidoadeninowego – NADH-/NADPH, tryp-

tofan, ryboflawina), to pochłaniają one część energii promie-

niowania UV, która może brać udział w wytwarzaniu reak-

tywnej formy tlenu. Nagromadzenie się w komórce tej formy

tlenu prowadzi do tak zwanego stresu oksydacyjnego, który

aktywuje substancje odpowiedzialne za pobudzenie AP-1.

Ponadto, powstające wolne rodniki wraz z reaktywnymi for-

mami tlenu mogą naruszać molekularną strukturę komórek,

uszkadzać DNA i prowadzić do jego mutacji. Z kolei, gdy pod

wpływem promieniowania UV aktywacji uległy receptory dla

czynników wzrostu i cytokin, to uruchamiają one kaskadę

sygnałów także prowadzącą do aktywacji AP-1. Obecnie

wydaje się, że obie drogi przebiegają jednocześnie, a obec-

ność wielu substancji przekaźnikowych wspólnych dla nich

sprawia, że nie przebiegają one niezależnie.

Niektórzy autorzy podają, że UVB wpływa na aktywację

AP-1 w keratynocytach, natomiast nie wpływa na aktywację

AP-1 fibroblastów znajdujących się w skórze właściwej. Pro-

mieniowanie UVA oddziałuje na AP-1 zarówno w keratyno-

cytach, jak i w fibroblastach. Różnice mogą wynikać m.in. z

tego, że zakres promieniowania UVA obejmuje fale dłuższe

niż fale UVB, dlatego promienie UVA przenikają głębiej, się-

gając do fibroblastów znajdujących się w skórze właściwej

MECHANIZM FOTOSTARZENIA SIĘ SKÓRY

Podstawowym zewnętrznym czynnikiem wpływającym na

przedwczesne starzenie się skóry jest promieniowanie ultra-

fioletowe. Jego naturalnym źródłem na Ziemi jest promienio-

wanie słoneczne. W wyniku ochronnej działalności warstwy

ozonowej, do Ziemi dociera przede wszystkim promieniowa-

nie ultrafioletowe – UV (ang. ultraviolet) o najdłuższej fali A

(UVA), niosące najmniejszą energię, oraz niewielkie ilości

promieniowania o nieco krótszej fali B – UVB – i większej

energii, a tym samym znacznie bardziej niebezpieczne dla

człowieka. Pod wpływem promieniowania UVA i UVB w ko-

Fotostarzenie się skóry

581

[43]. Ponadto, promieniowanie UV zaburza regulację synte-

zy prokolagenu kontrolowaną przez układ TGF-/Smad (ang.

tramsforming growth factor). Promieniowanie UV działa ha-

mująco na receptor dla transformującego czynnika wzrostu

(TGF- receptor). Wyraźne zmniejszenie stężenia TGF- po-

jawia się już 8 godzin po ekspozycji na promieniowanie UV. W

efekcie upośledzona jest aktywacja protein z rodziny Smad

odpowiedzialnych za stymulację syntezy prokolagenu [35].

Uogólniając można powiedzieć, że w fotostarzeniu się

skóry istotną rolę odgrywa nadprodukcja wolnych rodników,

które uczestniczą w procesach oksydacji i degradacji kola-

genu. Wolne rodniki interferują bezpośrednio z wewnątrzcy-

toplazmatycznymi szlakami przekazywania sygnałów zawia-

dującymi ekspresją genów odpowiedzialnych za regulację

syntezy kolagenu w fibroblastach [53].

wym białkiem o masie 180 kDa. Zewnątrzkomórkowa dome-

na charakteryzuje się silną zdolnością wiązania EGF i ligan-

dów EGF-podobnych, takich jak: transformujący czynnik wzro-

stu – TGF- (ang. trasforming growth factor), amfiregulina

czy wiążący heparynę naskórkowy czynnik wzrostu. Dome-

na wewnątrzkomórkowa ma właściwości kinazy tyrozynowej.

Występując w postaci dimerów, aktywowane receptory EGF,

a ściślej tyrozyny w jego specyficznych regionach, ulegają

transfosforylacji, która jest dobrze poznanym procesem

świadczącym o aktywności tego receptora. Można ją wykryć

już po 10 minutach od naświetlania ludzkiej skóry promienia-

mi UV [16]. Fosforylację tę dosyć skutecznie hamuje roślin-

ny izoflawonid – genisteina [52]. W istocie promieniowanie

UV raczej hamuje aktywność fosfatazy tyrozynowej białek –

PTP (ang. protein tyrosine phosphatase) – substancji utrzy-

mującej receptor EGF w stanie nieufosforylowanym, niż bez-

pośrednio pobudza jego fosforylację [25, 49]. Z kolei doda-

nie H 2 O 2 do hodowli komórkowej również hamuje aktywność

PTP, co wskazuje, że w przypadku EGF promieniowanie dzia-

ła również poprzez wywołanie stresu oksydacyjnego, a nie

tylko przez bezpośredni wpływ na receptor EGF i PTP [11].

Pobudzenie receptora dla EGF inicjuje kaskadę reakcji pro-

wadzącą do aktywacji AP-1.

Mechanizm nadmiernego wytwarzania wolnych rodników

pod wpływem promieniowania UV

Naświetlanie promieniami UV generuje w fibroblastach po-

wstawanie zwiększonych ilości nadtlenku wodoru (H 2 O 2 ), co

powoduje zwiększenie puli wolnych rodników hydroksylowych

[28]. W powstawaniu ich znaczącą rolę odgrywają chromo-

fory dla promieniowania UV, czyli substancje, które charak-

teryzują się widmem absorpcyjnym w zakresie promieniowa-

nia UV. Chromofory pochłaniają energię niesioną przez pro-

mienie UV i przenoszą ją na tlen cząsteczkowy. Tak powsta-

ją wolne rodniki tlenowe O 2– , które są następnie konwerto-

wane przez dysmutazę ponadtlenkową do nadtlenku wodoru

(H 2 O 2 ). Z kolei H 2 O 2 zanim zostanie rozłożony przez perok-

sydazę glutationową, lub inne enzymy o podobnym działa-

niu, może ulec przekształceniu w wolne rodniki hydroksylo-

we według reakcji Habera-Weissa (O 2 + H 2 O 2 OH + OH – +

O 2 ), reakcji Fentona (H 2 O 2 + Fe 2+ OH + OH – + Fe 3+ ) lub w

innych, bliźniaczych reakcjach przebiegających w obecności

jonów metali zdolnych do utleniania się. Ponadto promienio-

wanie UV obniża w skórze stężenie związków antyoksyda-

cyjnych, upośledzając tym samym naturalną obronę przeciw

stresowi oksydacyjnemu [54].

Dość powszechnie stosowane są w lecznictwie związki o

charakterze przeciwutleniaczy (antyoksydantów), które mają

zdolność skutecznego redukowania reaktywnych form tlenu,

rodników hydroksylowych i innych wolnych rodników i utle-

niania się do nieszkodliwych substancji. Dzięki temu wolne

rodniki są redukowane zanim zdążą wyrządzić poważne szko-

dy w komórce. Do powszechnie stosowanych w tym celu

związków należą: -karoten, retinol, witamina C, witamina E,

koenzym Q10. Również hormon szyszynki – melatonina wy-

kazuje korzystny wpływ na hamowanie procesu fotosta-

rzenia się skóry [14]. Wykorzystywane są również roślinne

związki mające właściwości przeciwoksydacyjne, takie jak np.

będąca fitoestrogenem sojowa genisteina, która wyraźnie

zmniejsza częstość mutacji w DNA wywoływanych promie-

niowaniem UV, a także hamuje niektóre etapy przekazywa-

nia sygnałów w obrębie narażonej na promieniowanie UV

komórki [52].

Aktywacja AP-1 pod wpływem promieniowania UV

Jednym z istotnych składników kaskady sygnałów wywoła-

nych przez ekspozycję na promieniowanie UV, prowadzących

do indukcji procesu fotostarzenia, jest czynnik transkrypcyj-

ny AP-1. W jego skład wchodzą podjednostki z dwóch rodzin

białek: Jun oraz Fos (c-Jun, JunB, JunD, c-Fos, FosB, Fra1

oraz Fra2) [1, 23]. Najwyższą skuteczność transkrypcyjną

wykazuje heterodimer złożony z c-Jun oraz c-Fos. Ekspre-

sję tych dwóch podjednostek wywołaną promieniowaniem UV

hamuje wspomniana genisteina [52].

Aktywacja receptorów dla cytokin i czynników wzrostu

powoduje zwiększenie stężenia wielu białek regulujących

szlak sygnałów prowadzących do aktywacji AP-1. Znaczące

dla tego etapu są niewielkie białka z rodziny białek wiążą-

cych guanozynotrifosforan (GTP) (Ras, Rac, Cdc42). Akty-

wują one Erk, JNK, p38 oraz kinazy aktywowane mitogena-

mi – MAP (ang. mitogen-activated protein). Podobne działa-

nie wykazuje ceramid, którego stężenie zwiększa się pod

wpływem UV [29]. Uważa się, że antyoksydacyjne działanie

witaminy E powodowane jest m.in. zmniejszaniem przez nią

syntezy ceramidu. W efekcie kinazy MAP pobudzają synte-

zę składowych kompleksu AP-1 (c-Fos i c-Jun), natomiast

JNK i p38 są katalizatorami fosforylacji aktywującej i stabili-

zującej c-Jun [15].

Skutkiem pobudzenia AP-1 jest rozpoczęcie procesu prze-

budowy tkanki łącznej poprzez zmniejszanie ilości białek

substancji zewnątrzkomórkowej (kolagen, elastyna). Promie-

niowanie UV, poprzez indukcję stresu oksydacyjnego lub

przez pobudzenie receptorów dla czynników wzrostu i cyto-

kin, zwiększa ekspresję AP-1, stymulując organizm do prze-

budowy tkanki łącznej skóry, a ściślej do rozpoczęcia tego

procesu poprzez degenerację białek substancji zewnątrzko-

mórkowej. Najważniejszym efektem aktywacji AP-1, z punk-

tu widzenia procesu starzenia się skóry, jest indukcja aktywno-

ści metaloproteinaz. Wykazano, że spośród licznych metalo-

proteinaz (MMP) obecnych w skórze, tylko trzy mogą degra-

dować kolagen typu I i III. Są to: MMP-1, MMP-8 i MMP-13.

Największe jednak znaczenie w generowaniu skutków zwią-

zanych z degradacją kolagenu indukowaną promieniowaniem

UV ma MMP-1 [17].

Telomery są częścią łańcuchów DNA znajdujących się w

końcowych odcinkach chromosomów. U ssaków składają się

z powtarzających się sekwencji TTAGGG. Ich rola polega na

ochronie DNA znajdującego się w chromosomach. Uważa

się, że długość telomerów skraca się z każdym podziałem

komórki. Badania wskazują, że w skórze eksponowanej na

promieniowanie słoneczne dochodzi do nadmiernego skra-

Mechanizm pobudzenia receptorów dla czynników

wzrostu i cytokin przez promieniowanie UV

Promieniowanie UV nie ma specyficznego receptora komór-

kowego [48], ale aktywuje ono m.in. receptory dla czynnika

wzrostu naskórka – EGF (ang. epidermal growth factor), in-

terleukiny 1 (IL-1) i czynnika martwicy nowotworów alfa –

TNF- (ang. tumor necrosis factor). Prowadzi to do wzmożo-

nej odpowiedzi, silniejszej niż wynikałoby to z sumy odpo-

wiedzi niezależnie pobudzonych receptorów. Ta synergiczna

odpowiedź ujawnia się zarówno po pobudzeniu tych recep-

torów za pomocą właściwych dla nich ligandów, jak również

po aktywacji spowodowanej promieniowaniem UV [38].

Najlepiej poznany jest mechanizm aktywacji receptora dla

EGF. Receptor dla EGF jest jednołańcuchowym transbłono-

582

R. Galus i wsp.

cania się telomerów, co zwiększa ryzyko uszkodzenia DNA i

zmniejsza liczbę podziałów komórki [8, 26].

pleksy ligand-receptor modulują ekspresję genów bądź to

bezpośrednio – przez przyłączanie się do specyficznych se-

kwencji DNA zwanych elementami odpowiedzi na kwasy re-

tinowe – RARE (ang. retinoic acid response elements), bądź

pośrednio – przez zahamowanie czynnika transkrypcyjnego

AP-1. Aktywacja RARE i zahamowanie AP-1 moduluje róż-

nicowanie się i proliferację komórek.

Pierwszym retinoidem stosowanym w leczeniu starzenia

się skóry była tretinoina (kwas all-trans retinowy), będąca

naturalną, aktywną formą witaminy A, która przyłącza się do

trzech podtypów receptora RAR (, , ). Badania lat 90.

definitywnie potwierdziły skuteczność miejscowego stosowa-

nia 0,05-procentowej tretinoiny i izotretinoiny (13-cis-kwasu

retinowego) w łagodzeniu efektów starzenia się skóry zwią-

zanego z wiekiem. Fałdy i zmarszczki spłycały się, a plamy

soczewicowate oraz hiperpigmentacje ulegały rozjaśnieniu.

W obrazie histologicznym stwierdzano mniej nasiloną atypię

wśród komórek naskórka, zwiększoną syntezę kolagenu i

nasiloną angiogenezę [13, 27, 31]. Wyniki badania kontrolo-

wanego placebo, w którym uczestniczyło ponad 200 osób,

wykazały skuteczność i bezpieczeństwo stosowania przez 2

lata 0,05-procentowej tretinoiny w zapobieganiu skutkom fo-

tostarzenia się skóry [21], a kolejne badania potwierdziły sku-

teczność i bezpieczeństwo ich stosowania nawet przez 4 lata

[5]. Amerykańska agencja do spraw żywności i leków dopu-

ściła do sprzedaży krem Renova, składający się z 0,05-pro-

centowej tretinoiny, do łagodzenia objawów związanych z

fotostarzeniem się skóry [3]. Najczęściej spotykanymi dzia-

łaniami niepożądanymi w tej grupie leków są: złuszczanie

się naskórka, obniżenie jego wilgotności, rumień i świąd.

Retinaldehyd, będący prekursorem kwasu retinowego,

znacznie rzadziej powodujący podrażnienie skóry, okazał się

środkiem równie skutecznym w leczeniu skutków fotostarze-

nia skóry [9]. Wykazano, że palmitynian retinolu – ester reti-

nolu, stosowany miejscowo ma właściwości absorbujące pro-

mieniowanie UV [47]. Jednak, m.in. ze względu na nasilanie

pojawiania się nowotworów skóry, wykazane w badaniach

na mysich modelach fotokancerogenezy, retinoidy nie są sto-

sowane jako substancja absorbująca promieniowanie UV [19].

Tazaroten jest syntetycznym poliaromatycznym retinoidem

(arotinoidem), który selektywnie przyłącza się do podtypu i

receptora jądrowego RAR. Stosowany miejscowo ulega

konwersji przez endogenne esterazy do aktywnego metabo-

litu – kwasu tazarotenowego [36]. Tazaroten jest stosowany

w leczeniu łuszczycy, trądziku pospolitego i fotostarzenia

skóry. Wykazano, że stosowanie przez 24 tygodnie kremu

zawierającego 0,1% tazarotenu skutecznie zmniejsza hiper-

pigmentacje i szerokość porów oraz wygładza powierzchnię

naskórka. Jednakże, u około 30 pacjentów objętych bada-

niem zaobserwowano zaczerwienienie się skóry, obniżenie

jej wilgotności i świąd [33, 34, 36, 41]. Udowodniono, że sku-

teczność tazarotenu w stężeniach 0,05-0,1%, i tretinoiny w

stężeniu 0,05%, jest porównywalna w łagodzeniu objawów

związanych z fotostarzeniem się skóry [40]. Ponadto wyka-

zano, że tazaroten stosowany miejscowo w postaci 0,1-pro-

centowego żelu, tuż przed ekspozycją na promieniowanie

UVB, nieznacznie zwiększa minimalną dawkę rumieniową [2].

Adapalen (Differin ® , Galderma), kolejny arotinoid selek-

tywnie przyłączający się do receptorów RAR- i RAR-, po-

woduje mniej podrażnień skóry niż tazaroten lub tretinoina

[51]. Część doniesień neguje korzystny wpływ tazarotenu w

łagodzeniu skutków promieniowania słonecznego [22]. Jed-

nak wyniki dalszych badań wskazują, że tazaroten jest sku-

teczny w usuwaniu skutków słonecznego starzenia się skó-

ry, jak również zwracają uwagę, że defekty skóry wywołane

fotostarzeniem łagodzi również izotretinoina [46].

OBJAWY FOTOSTARZENIA SIĘ SKÓRY

W procesie starzenia się skóry spowodowanym ekspozycją

na promieniowanie UV dochodzi m.in. do zmniejszenia syn-

tezy prokolagenu oraz nadmiernej degradacji kolagenu przez

metaloproteinazy. Efektem tego jest pogłębienie zmarszczek

i fałdów; skóra staje się bardziej szorstka i pogrubiała, pory

są poszerzone, gojenie jest upośledzone. Zmianom tym to-

warzyszy zwiększona liczba teleangiektazji. Nierównomier-

na dystrybucja melanocytów sprawia, że obserwowane są

obszary hiper- i hipopigmentacji [50].

W procesie fotostarzenia się skóry może dochodzić do

powstania specyficznych zmian skórnych, będących konse-

kwencją elastozy posłonecznej. Elastoza posłoneczna polega

na nadmiernej akumulacji nieprawidłowych włókien elastycz-

nych w miejscach narażonych na promieniowanie słoneczne

[30, 32, 39]. Klinicznie może m.in. objawiać się głębokimi

bruzdami tworzącymi romboidalne wzory w okolicy karku –

tzw. szyja farmera (ang. cutis romboidalis nuchae), bądź guz-

kami, grudkami, zaskórnikami w okolicach jarzmowych i oczo-

dołowych (choroba Favre’a-Racouchota) [7].

Histologiczny obraz skóry charakteryzuje się pogrubieniem

warstwy rogowej i naskórka, a uszkodzenie włókien kolage-

nowych przez metaloproteinazy prowadzi do tzw. zwyrod-

nienia zasadochłonnego. Ze względu na obecność licznych

komórek zapalnych naciekających skórę, niektórzy autorzy

fotostarzenie się skóry określają terminem słonecznego

zapalenia skóry (łac. heliodermatitis) [53].

METODY ZAPOBIEGANIA I HAMOWANIA

STARZENIA SIĘ SKÓRY ZWIĄZANEGO

Z EKSPOZYCJĄ NA PROMIENIOWANIE SŁONECZNE

Zmniejszenie skutków związanych z fotostarzeniem się skó-

ry można uzyskać poprzez stosowanie osłony fizycznej skó-

ry przed promieniowaniem UV, unikanie nasłoneczniania w

okresie intensywnego działania promieni słonecznych, skra-

canie czasu ekspozycji. Ponadto należy na odkryte części

ciała stosować kremy z filtrem o wysokim współczynniku czyn-

nika chroniącego przed słońcem – SPF (ang. sun protection

factor). Współczynnik SPF wyraża stosunek czasu ekspozy-

cji na promieniowanie UV skóry chronionej filtrem przeciw-

słonecznym, po którym pojawi się rumień, do czasu ekspo-

zycji na promieniowanie UV wywołującej rumień skóry nie

chronionej filtrem. U ludzi rasy białej ekspozycja na promie-

niowanie UV, po którym pojawia się rumień, wynosi średnio

15-20 minut. Oznacza to, że zastosowanie kremu np. o SPF

10 pozwala wydłużyć ekspozycję dziesięciokrotnie, by otrzy-

mać dawkę promieniowania UV powodującą rumień [44]. W

praktyce czas ekspozycji na promieniowanie słoneczne po

zastosowaniu preparatu zawierającego filtr powinien być krót-

szy niż wynika z iloczynu SPF × 20 minut. Spowodowane

jest to tym, że ilość preparatu aplikowanego w przeliczeniu

na cm 2 skóry jest na ogół mniejsza, niż standaryzowana ilość

preparatu wykorzystywana w badaniach oznaczających SPF.

Ponadto warstwa filtru, pod wpływem wielu czynników ulega

wymyciu bądź wytarciu, dlatego w trakcie kąpieli słonecz-

nych wskazana jest kilkakrotna aplikacja kremu.

Retinoidy

Retinoidy są grupą naturalnych lub syntetycznych pochod-

nych witaminy A, stosowanych m.in. miejscowo w leczeniu

trądziku pospolitego o łagodnym bądź umiarkowanym nasi-

leniu. Są lipofilne, łatwo przenikają przez błony komórkowe i

przyłączają się do receptorów jądrowych – RAR, takich jak:

RAR-, -, -, bądź do receptorów RXR (RXR-, -, -). Kom-

Inne leki

Wykazano, że stosowanie kremu zawierającego 4% hydro-

chinonu i 0,3% kwasu retinowego korzystniej wpływa na skutki

słonecznego starzenia się skóry, niż krem zawierający 0,05%

Fotostarzenie się skóry

583

tretinoiny [12]. Udowodniono, że miejscowe stosowanie przez

6 miesięcy preparatu składającego się z retinolu i witaminy C

łagodzi efekty starzenia się skóry związanego z promienio-

waniem UV. W wycinkach skóry barwionych klasycznie i im-

munohistochemicznie, pobranych od stosujących preparat,

stwierdzono, że zawartość prokolagenu III – zazwyczaj pod-

wyższona u osób z objawami słonecznego starzenia się skó-

ry – jest obniżona, przy jednocześnie korzystnym zwiększe-

niu zawartości kolagenu I [42].

Korzystne efekty uzyskano również stosując miejscowo

hydroksykwasy. Wyniki badań randomizowanych z podwój-

nie zamaskowaną próbą wskazują, że stosowanie przez 22

tygodnie kwasu mlekowego bądź kwasu glikolowego w stę-

żeniach 8% wygładza naskórek, łagodzi hiperpigmentacje,

nie wpływając na głębokość zmarszczek [45].

U bezwłosych myszy badano nowy retinoid – N-retinoylo-D-

glukozaminę (GRA). Związek ten stanowi połączenie glu-

kozaminy z kwasem all-trans retinowym. Wykazano, że u

myszy GRA skuteczniej likwiduje zmarszczki indukowane

promieniowaniem UVB niż klasyczne retinoidy, a dodatko-

wo nie powoduje złuszczania, zaczerwienienia i wysusze-

nia skóry [20].

Preparaty z grupy retinoidów są stosunkowo dobrze po-

znaną grupą leków. Ze względu na miejscowe działania nie-

pożądane, nie są powszechnie stosowane w zapobieganiu

fotostarzenia się skóry. Wydaje się, że w najbliższej przy-

szłości zostaną wprowadzone nowe pochodne witaminy A,

które będą efektywniej łagodzić niekorzystne przemiany po-

wodowane przez długotrwałą ekspozycję na promieniowa-

nie słoneczne, a jednocześnie będą lepiej tolerowane.

Najnowsze sposoby zapobiegania fotostarzeniu się skóry

Wstępne wyniki stosowania alitretinoiny (9-cis kwasu retino-

wego) – leku zarejestrowanego w Stanach Zjednoczonych

do leczenia mięsaka Kaposiego – dowodzą, że skutecznie

łagodzi skutki fotostatrzenia. Alitretinoina, w przeciwieństwie

do retinoidów, takich jak: tretinoina i tazaroten, aktywuje nie

tylko receptory kwasów retinowych typu RAR, ale również

stymuluje receptory retinowe typu RXR [4].

Wykazano, że miejscowe stosowanie nowego, syntetycz-

nego retinoidu – seletinoidu G, wzmaga syntezę prokolage-

nu typu I, tropoelastyny i fibryliny-1 oraz zmniejsza aktyw-

ność metaloproteinazy 1 w skórze, co skutecznie hamuje nie-

korzystne przemiany spowodowane długotrwałą ekspozycją

na promieniowanie słoneczne. W porównaniu ze stosowa-

nym w badaniu kwasem all-retinowym obserwowano mniej-

sze złuszczanie i mniejszy rumień naskórka [24].

W badaniu klinicznym z podwójnie zamaskowaną próbą,

polegającym na stosowaniu przez 12 tygodni na połowę twa-

rzy preparatu zawierającego mieszaninę hydro- i lipofilnych

pochodnych kwasu askorbinowego zawieszonych w żelu si-

likonowym wykazano, że zmarszczki – w porównaniu z poło-

wą twarzy traktowaną jedynie podłożem – ulegały wyraźne-

mu wygładzeniu [18].

W badaniach wycinków ludzkiej skóry poddanych działa-

niu promieniowania UVA i UVB wykazano, że aplikacja kremu

zawierającego 0,05% retinaldehydu w połączeniu z jednym z

przeciwutleniaczy – pretokoferylem, skuteczniej zapobiega

uszkodzeniu laminin, włókien elastycznych i kolagenu przez

promieniowanie UV aniżeli stosowanie kremu zawierającego

tylko retinaldehyd [6].

PIŚMIENNICTWO

1. Angel P., Karin M.: The role of Jun, Fos and the AP-1 complex in cell-

proliferation and transformation. Biochim. Biophys. Acta, 1991, 1072, 2-

3, 129-157.

2. Antille C., Tran C., Sorg O. i wsp.: Vitamin A exerts a photoprotective

action in skin by absorbing ultraviolet B radiation. J. Invest. Dermatol.,

2003, 121, 5, 1163-1167.

3. Appa Y.: Retinoid therapy: compatible skin care. Skin Pharmacol. Appl.

Skin Physiol., 1999, 12, 3, 111-119.

4. Baumann L., Vujevich J., Halem M. i wsp.: Open-label pilot study of alitre-

tinoin gel 0.1% in the treatment of photoaging. Cutis, 2005, 76, 1, 69-73.

5. Bhawan J.: Assessment of the long-term safety of topical retinoids. Cu-

tis, 2005, 75, 2 suppl, 25-31.

6. Boisnic S., Branchet-Gumila M.C., Nocera T.: Comparative study of the

anti-aging effect of retinaldehyde alone or associated with pretocopheryl

in a surviving human skin model submitted to ultraviolet A and B irradia-

tion. Int. J. Tissue React., 2005, 27, 3, 91-99.

7. Braun-Falco O., Plewig G., Wolf H.H., Burgdorf W.H.: Choroby tkanki

łącznej. W: Dermatologia. Czelej. Lublin. 2004, 736-738.

8. Cadet J., Douki T., Pouget J.P. i wsp.: Effects of UV and visible radiations

on cellular DNA. Curr. Probl. Dermatol., 2001, 29, 62-73.

9. Creidi P., Vienne M.P., Ochonisky S. i wsp.: Profilometric evaluation of

photodamage after topical retinaldehyde and retinoic acid treatment. J.

Am. Acad. Dermatol., 1998, 39, 6, 960-965.

10. Dainichi T., Amano S., Matsunaga Y. i wsp.: Chemical peeling by SA-PEG

remodels photo-damaged skin: suppressing p53 expression and normali-

zing keratinocyte differentiation. J. Invest. Dermatol., 2006, 126, 2, 416-421.

11. Denu J.M., Tanner K.G.: Specific and reversible inactivation of protein

tyrosine phosphatases by hydrogen peroxide: evidence for a sulfenic acid

intermediate and implications for redox regulation. Biochemistry, 1998,

37, 16, 5633-5642.

12. Draelos Z.D.: Novel approach to the treatment of hyperpigmented photo-

damaged skin: 4% hydroquinone/0.3% retinol versus tretinoin 0.05%

emollient cream. Dermatol. Surg., 2005, 31, 7 Pt 2, 799-804.

13. Ellis C.N., Weiss J.S., Hamilton T.A. i wsp.: Sustained improvement with

prolonged topical tretinoin , retinoic acid for photoaged skin. J. Am. Acad.

Dermatol., 1990, 23, 4 Pt 1, 629-637.

14. Esrefoglu M., Seyhan M., Gul M. i wsp.: Potent therapeutic effect of me-

latonin on aging skin in pinealectomized rats. J. Pineal. Res., 2005, 39,

3, 231-237.

15. Fisher G.J., Talwar H.S., Lin J. i wsp.: Retinoic acid inhibits induction of

c-Jun protein by ultraviolet radiation that occurs subsequent to activation

of mitogen-activated protein kinase pathways in human skin in vivo. J.

Clin. Invest., 1998, 101, 6, 1432-1440.

16. Fisher G.J., Voorhees J.J.: Molecular mechanisms of photoaging and its

prevention by retinoic acid: ultraviolet irradiation induces MAP kinase si-

gnal transduction cascades that induce Ap-1-regulated matrix metallo-

proteinases that degrade human skin in vivo. J. Investig. Dermatol. Symp.

Proc., 1998, 3, 1, 61-68.

17. Fisher G.J.: The pathophysiology of photoaging of the skin. Cutis, 2005,

75, 2 suppl. 5-8, discussion 8-9.

18. Fitzpatrick R.E., Rostan E.F.: Double-blind, half-face study comparing

topical vitamin C and vehicle for rejuvenation of photodamage. Dermatol.

Surg., 2002, 28, 3, 231-236.

19. Halliday G.M., Robertson B.O., Barnetson R.S.: Topical retinoic acid en-

hances, and a dark tan protects, from subedemal solar-simulated photo-

carcinogenesis. J. Invest. Dermatol., 2000, 114, 5, 923-927.

20. Kambayashi H., Odake Y., Takada K. i wsp.: N-retinoyl-D-glucosamine, a

new retinoic acid agonist, mediates topical retinoid efficacy with no irrita-

tion on photoaged skin. Br. J. Dermatol., 2005, 153, suppl. 2, 30-36.

21. Kang S. The mechanism of action of topical retinoids. Cutis, 2005, 75, 2

suppl., 10-13.

22. Kang S., Bergfeld W., Gottlieb A.B. i wsp.: Long-term efficacy and safety

of tretinoin emollient cream 0.05% in the treatment of photodamaged fa-

cial skin: a two-year, randomized, placebo-controlled trial. Am. J. Clin.

Dermatol., 2005, 6, 4, 245-253.

Wyniki badań na zwierzętach

Złuszczanie skóry kwasem salicylowym zawieszonym w gli-

kolu polietylenowym znamiennie zmniejsza ekspresję zmu-

towanych protein p53 powstających pod wpływem promieni

UVB w skórze bezwłosych myszy, w porównaniu z myszami

naświetlanymi takimi samymi dawkami promieni UVB, u któ-

rych stosowano miejscowo placebo. Stwierdzono również,

że zmniejszenie ekspresji filagryny i lorikryny w keratynocy-

tach powodowane promieniami UVB jest mniejsze u myszy

poddanych zabiegowi złuszczania skóry niż u myszy, u któ-

rych stosowano placebo [10].

Udowodniono korzystne działanie wyciągu z korzenia

Pothomorphe umbellata stosowanego na skórę poddawaną

działaniu promieni UVB. Wykazano, że pogrubienie skóry

mierzone w skrawkach barwionych hematoksyliną i eozyną,

indukowane promieniami UVB, jest mniejsze u bezwłosych

myszy, u których stosowano miejscowo żel zawierający wspo-

mniany ekstrakt [37].

Pochodne kwasów retinowych stosowane w celu zmniej-

szania zmarszczek powstałych pod wpływem promieni UV,

obarczone są zazwyczaj działaniami niepożądanymi. Ich sto-

sowanie powoduje nadmierne złuszczanie się naskórka oraz

częste pojawianie się rumienia w miejscu ich zastosowania.

584

R. Galus i wsp.

23. Karin M., Liu Z., Zandi E.: AP-1 function and regulation. Curr. Opin. Cell

Biol., 1997, 9, 2, 240-246.

24. Kim M.S., Lee S., Rho H.S. i wsp.: The effects of a novel synthetic

retinoid, seletinoid G, on the expression of extracellular matrix proteins

in aged human skin in vivo. Clin. Chim. Acta., 2005, 362, 1-2, 161-9,

Epub 2005 Aug 1.

25. Knebel A., Rahmsdorf H.J., Ullrich A. i wsp.: Dephosphorylation of recep-

tor tyrosine kinases as target of regulation by radiation, oxidants or alky-

lating agents. EMBO J., 1996, 15, 19, 5314-5325.

26. Kosmadaki M.G., Gilchrest B.A.: The role of telomeres in skin aging/pho-

toaging. Micron, 2004, 35, 3, 155-159.

27. Lever L., Kumar P., Marks R.: Topical retinoic acid for treatment of solar

damage. Br. J. Dermatol., 1990, 122, 1, 91-98.

28. Masaki H., Atsumi T., Sakurai H.: Detection of hydrogen peroxide and

hydroxyl radicals in murine skin fibroblasts under UVB irradiation. Bio-

chem. Biophys. Res. Commun., 1995, 206, 2, 474-479.

29. Modur V., Zimmerman G.A., Prescott S.M. i wsp.: Endothelial cell inflam-

matory responses to tumor necrosis factor alpha. Ceramide-dependent

and -independent mitogen-activated protein kinase cascades. J. Biol.

Chem., 1996, 271, 22, 13094-13102.

30. Ohnishi Y., Tajima S., Akiyama M. i wsp.: Expression of elastin-related

proteins and matrix metalloproteinases in actinic elastosis of sun-dama-

ged skin. Arch. Dermatol. Res., 2000, 292, 1, 27-31.

31. Olsen E.A., Katz H.I., Levine N. i wsp.: Tretinoin emollient cream for pho-

todamaged skin: results of 48-week, multicenter, double-blind studies. J.

Am. Acad. Dermatol., 1997, 37, 2 Pt 1, 217-226.

32. Oppel T., Korting H.C.: Actinic keratosis: the key event in the evolution from

photoaged skin to squamous cell carcinoma. Therapy based on pathogene-

tic and clinical aspects. Skin Pharmacol. Physiol., 2004, 17, 2, 67-76.

33. Phillips T.J., Gottlieb A.B., Leyden J.J. i wsp.: Tazarotene Cream Photo-

damage Clinical Study Group: Efficacy of 0.1% tazarotene cream for the

treatment of photodamage: a 12-month multicenter, randomized trial. Arch.

Dermatol., 2002, 138, 11, 1486-1493.

34. Phillips T.J.: Tazarotene 0.1% cream for the treatment of photodamage.

Skin Therapy Lett., 2004, 9, 4, 1-2.

35. Quan T., He T., Kang S. i wsp.: Solar ultraviolet irradiation reduces colla-

gen in photoaged human skin by blocking transforming growth factor-beta

type II receptor/Smad signaling. Am. J. Pathol., 2004, 165, 3, 741-751.

36. Roeder A., Schaller M., Schafer-Korting M. i wsp.: Tazarotene: therapeu-

tic strategies in the treatment of psoriasis, acne and photoaging. Skin

Pharmacol. Physiol., 2004, 17, 3, 111-118.

37. Ropke C.D., Sawada T.C., da Silva V.V. i wsp.: Photoprotective effect of

Pothomorphe umbellata root extract against ultraviolet radiation induced

chronic skin damage in the hairless mouse. Clin. Exp. Dermatol., 2005,

30, 3, 272-276.

38. Rosette C., Karin M.: Ultraviolet light and osmotic stress: activation of the

JNK cascade through multiple growth factor and cytokine receptors. Scien-

ce, 1996, 274, 5290, 1194-1197.

39. Saarialho-Kere U., Kerkela E., Jeskanen L. i wsp.: Accumulation of ma-

trilysin (MMP-7) and macrophage metalloelastase (MMP-12) in actinic

damage. J. Invest. Dermatol., 1999, 113, 4, 664-672.

40. Samuel M., Brooke R.C., Hollis S. i wsp.: Interventions for photodama-

ged skin. Cochrane Database Syst. Rev., 2005, 1, CD001782.

41. Sefton J., Kligman A.M., Kopper S.C. i wsp.: Photodamage pilot study: a

double-blind, vehicle-controlled study to assess the efficacy and safety

of tazarotene 0.1% gel. J. Am. Acad. Dermatol., 2000, 43, 4, 656-663.

42. Seite S., Bredoux C., Compan D. i wsp.: Histological evaluation of a topi-

cally applied retinol-vitamin C combination. Skin Pharmacol. Physiol.,

2005, 18, 2, 81-87.

43. Soriani M., Hejmadi V., Tyrrell R.M.: Modulation of c-jun and c-fos trans-

cription by UVB and UVA radiations in human dermal fibroblasts and KB

cells. Photochem. Photobiol., 2000, 71, 5, 551-558.

44. Stern R.S.: Clinical practice. Treatment of photoaging. N. Engl. J. Med.,

2004, 350, 15, 1526-1534.

45. Stiller M.J., Bartolone J., Stern R. i wsp.: Topical 8% glycolic acid and

8% L-lactic acid creams for the treatment of photodamaged skin. A do-

uble-blind vehicle-controlled clinical trial. Arch. Dermatol., 1996, 132,

6, 631-636.

46. Stratigos A.J., Katsambas A.D.: The role of topical retinoids in the treat-

ment of photoaging. Drugs, 2005, 65, 8, 1061-1072.

47. Tran C., Sorg O., Carraux P. i wsp.: Topical delivery of retinoids counte-

racts the UVB-induced epidermal vitamin A depletion in hairless mouse.

Photochem. Photobiol., 2001, 73, 4, 425-431.

48. Ulm R., Nagy F.: Signalling and gene regulation in response to ultraviolet

light. Curr. Opin. Plant. Biol., 2005, 8, 5, 477-482.

49. van der Geer P., Hunter T., Lindberg R.A.: Receptor protein-tyrosine ki-

nases and their signal transduction pathways. Annu. Rev. Cell Biol., 1994,

10, 251-337.

50. Varani J., Spearman D., Perone P. i wsp.: Inhibition of type I procollagen

synthesis by damaged collagen in photoaged skin and by collagenase-

degraded collagen in vitro. Am. J. Pathol., 2001, 158, 3, 931-942.

51. Waugh J., Noble S., Scott L.J.: Adapalene: a review of its use in the

treatment of acne vulgaris. Drugs, 2004, 64, 13, 1465-1478.

52. Wei H., Saladi R., Lu Y. i wsp.: Isoflavone genistein: photoprotection and

clinical implications in dermatology. J. Nutr., 2003, 133, 11 suppl. 1, 3811S-

3819S.

53. Wlaschek M., Tantcheva-Poor I., Naderi L. i wsp.: Solar UV irradiation

and dermal photoaging. J. Photochem. Photobiol. B., 2001, 63, 1-3,

41-51.

54. Yamamoto Y.: Role of active oxygen species and antioxidants in photo-

aging. J. Dermatol. Sci., 2001, suppl. 1, S1-S4.

Otrzymano: 6 grudnia 2006 r.

Adres: Ryszard Galus, Katedra i Zakład Histologii i Embriologii Centrum Bio-

struktury Akademii Medycznej w Warszawie, 02-004 Warszawa, ul. Chału-

bińskiego 5, tel./fax: 022 629 52 82, e-mail:rgalus@ib.amwaw.edu.pl

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: