Leki hamujące fibrynolizę.doc

(122 KB) Pobierz
Leki hamujące fibrynolizę

Leki hamujące fibrynolizę

 

W niektórych stanach chorobowych- zabiegach chirurgicznych, chorobach wątroby- może dojść do pierwotnego zwiększenia fibrynolizy na skutek uwalniania aktywatorów tkankowych plazminogenu. Powodują one przekształcenie plazminogenu w plazminę.  

Jeśli zachodzi neutralizacja plazminy- przez jej naturalne inhibitory- dochodzi do trawienia białek osoczowych: fibrynogenu, protrombiny, proakceleryny, prokonwertyny. Skutek tej proteolizy- skaza krwotoczna: rozległe krwiaki, podbiegnięcia, obfite krwawienia z ran.

Znacznie częściej zachodzi wtórne uczynnienie fibrynolizy w przebiegu zespołu DIC.

 

 

Najczęściej stosowane leki hamujące fibrynolizę

 

 

1. Kwas aminokapronowy ( EACA, kw. 6-aminoheksanowy)

-     syntetycznie otrzymany, niefizjologiczny aminokwas, spokrewniony z lizyną

-     inhibitor proteaz o największej aktywności przeciw aktywatorom plazminogenu

-     kompetytywnie hamuje aktywność aktywatorów tkankowych, streptokinazę, urokinazę- w niskich stężeniach

-     w stężeniach wyższych niekompetytywnie hamuje także inne proteazy: plazmina, trypsyna, pepsyna

-     hamuje uwalnianie kinin i C1- esterazy

-     Główne działanie: hamowanie patologicznej fibrynolizy a przez to zachowanie w czopie hemostatycznym fibryny-rozpuszczanej w normalnych warunkach wskutek fibrynolizy- stabilizacja skrzepu.

-     Farmakokinetyka:

o       dobrze rozpuszcza się w wodzie i wchłania z przewodu pokarmowego,

o       równomiernie rozprzestrzenia się w płynach ustrojowych

o       wydalany z moczem w postaci nie zmienionej

-     Farmakodynamika:

o       może ulegać inkorporacji do białek organizmu w miejsce lizany- związane są z tym niekiedy bóle mięśniowe, osłabienie, martwica mięśni (rzadko)

-     Zastosowanie:

o       przed zabiegami chirurgicznymi-i.v

o       nadmierne krwawienia miesiączkowe i równoległe stosowanie wewnątrzmacicznych środków antykoncepcyjnych

o       u chorych na hemofilię-przed ekstrakcja zębów

o       przemywanie zębodołu

o       płukanie pęcherza moczowego

o       zapobieganie i leczenie napadów wrodzonego obrzęku angioneurotycznego

-     Objawy niepożądane:

1.Gastryczne: wymioty, biegunka, bóle brzucha

2.Hipotonia, bóle i zawroty głowy, osłabienie

3.Miopatie- także m.sercowego!!!!

4.Diureza osmotyczna-może prowadzić do zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej: hiperkaliemia

5.Zaczerwienienie spojówek, obrzęk błony śluzowej nosa

6.Krwiomocz z górnych dróg moczowych- zaczopowanie dróg moczowych

 


2.Kwas traneksamowy (TAMCHA)

-     silniejszy lek przeciwfibrynolityczny niż EACA

-     może być podawany i.v i p.o

-     jest lepiej tolerowany

 

 

3.Aprotinina

-     wyizolowany z płuc wołu polipeptyd złożony-w centrum aktywnym lizyna, będąca swoistym inhibitorem proteaz serynowych: trypsyny, plazmidy, kalikreiny, chymotrypsyny

-     tworzy kompleksy z tymi enzymami- zajmuje w nich miejsce aktywne seryny

-     aktywność leku wyraża się w jednostkach inhibitorowych kalikreiny KIU lub jednostkach antyplazminowych APU. 1APU=40 KIU

-     metabolizowana głównie w nerkach, produkty rozpadu we krwi i w moczu

-     działa hamująco na wiele układów enzymatycznych: układ fibrynolityczny , krzepnięcia, kininowy, trypsyna.

-     Wskazania:

o       zespół DIC a wtórnym uczynnieniem fibrynolizy

o       w chirurgii sercowo-naczyniowej z użyciem krążenia pozaustrojowego

 

Dwukierunkowe zastosowanie to jest możliwe, ponieważ lek hamuje i krzepnięcie i fibrynolizę.

 

 

 

Leki hamujące krzepnięcie krwi

 

 

5 czynników współuczestniczących w zakrzepicy: płytki krwi, śródbłonek naczyń, szybkość przepływu krwi, osoczowe czynniki krzepnięcia i fibrynolizy. Rola każdego z nich jest inna w zależności od dotkniętego zakrzepica naczynia:

-     tętnicza- głównie rola płytek

-     żylna- osoczowe czynniki krzepnięcia i fibrynolizy

-     wewnątrzsercowa i związana ze sztucznymi zastawkami i naczyniami-, zespół DIC- oba składniki

 

v   Zaburzenia płytkowe powodujące stany zakrzepowe: nadpłytkowośc, zburzenia funkcji płytek(wzrost wrażliwości na czynniki agregacyjne), zwiększona biosynteza tromboksanu A2, defekt błony

v   Zaburzenia osoczowe-wrodzony lub nabyty niedobór antytrombiny III  oraz niedobór białka S i C.

v   Najczęściej występuje zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego DIC

 

W leczeniu stanów zakrzepowo-zatorowych stosuje się: antykoagulanty, leki hamujące funkcję płytek krwi, leki trombolityczne i zwiększające fibrynolizę .

 

I.                  
Leki przeciwzakrzepowe (antykoagulanty)

 

Istnieją trzy główne rodzaje leków p/zakrzepowych zakrzepowych różnym mechanizmie działania: heparyna, hirudyna, antagoniści witaminy K i leki defibrynujące.

 

1.     HEPARYNA

o       linijny polielektrolit anionowy , o odczynie kwaśnym i ładunku

o       anionowy mukopolisacharyd kwaśny- należy do GAG-ów

o       naprzemiennie występujące disacharydy: kw . iduronowy i kw. glukuronowy- jedna cząsteczka  o m.cz  10 000- 15 000

o       istnieją heparyny o m.cz poniżej 6000 –tzw. heparyny drobnocząsteczkowe o najsilniejszym działaniu przeciwzakrzepowym (Faxiparine, enoxaparin)- wykazują większe powinowactwo do AT-III aktywność silniej hamują Xa

o       aktywność heparyny wyraża się w j.międzynarodowych

o       otrzymywane z płuc wołu lub błony śluzowej jelit świń w postaci soli Na, Ca, Mg

o       Działanie heparyny:

o       Wywiera silne, natychmiastowe działanie antykoagulacyjne- działanie to jest znoszone przez białka kationowe: protaminę, czynnik płytkowy 4, globina.

o       działa pośrednio przez aktywację kofaktora osoczowego- antytrombiny III(AT-III)

o       AT-III i kompleks AT-III – heparyna hamuje protezy serynowe powstające w procesie krzepnięcia, zwłaszcza trombinę czynnik Xa, IXa, XIa, XIIa, VIIa i kalikreinę, plazminę, urokinazę.

o       neutralizuje działanie trombiny i hamuje jej tworzenie- większe stężenia do neutralizacji, mniejsze do zahamowania tworzenia

o       Jest aktywna tylko po podaniu pozajelitowym( i.v, s.c, wziewnie)

o       Metabolizm heparyny:

§      Heparyna jest rozkładana przez heparynazę wątrobową i wydalana przez nerki w postaci uroheparyny- ma małą aktywność biologiczną.

§      Po podaniu dużych dawek część przechodzi do moczu w postaci czynnej

§      Nie przechodzi przez łożysko i do mleka.

§      Jest wychwytywana przez makrofagi i komórki śródbłonka naczyniowego, mające swoiste receptory

§      Powoduje zwiększenie ujemnego ładunku ścian naczyń- zapobiega tworzeniu się zakrzepów

 

o       Istnieją osobnicze różnice wrażliwości na heparynę. Oporność stwierdza się w nadpłytkowości, stanach zapalnych, martwicy tkanek, zakrzepicy, leukocytozie.

 

o       Inne działanie heparyny:

1.Hamuje układ dopełniacza i reakcje antygen-przeciwciało

2.Zwiększa aktywność lipazy lipoproteinowej

3.Hamuje proliferację komórek tętnic

4.Zwiększenie stężenie wolnej tyroksyny w osoczu

6.Hamuje aktywator fibrynolizy

7.Opóźnia gojenie ran

8.Zmniejsza odporność typu komórkowego

9.Hamuje reakcję odrzucenia przeszczepu

 

§     
Wskazania:

o       Leczenie i zapobieganie zakrzepom żylnym i tętniczym, wewnątrzsercowym- zwłaszcza w ostrej fazie ich ewolucji- zawał, DIC, powikłania położnicze, chirurgiczne, zespół hemolityczno- mocznicowy

o       Zabiegi chirurgiczne i diagnostyczne w chirurgii sercowo- naczyniowej

o       Przeszczepianie narządów, krążenie pozaustrojowe, przetaczanie wymienne krwi, plazmafereza, dializa otrzewnowa, sztuczna nerka

 

§      Drogi podania: i.v, s.c (stężone r-ry soli wapiennej lub magnezowej- rzadko powodują miejscowe obj. krwotoczne), wziewnie

§      Podawanie  i.v- bardzo wygodne- możliwość szybkiego dostosowania dawki do potrzeb, podawać we wlewie kroplowym ciągłym przy użyciu pomp infuzyjnych- utrzymanie działania p/zakrzepowego na stałym poziomie

§      W zapobieganiu zakrzepom żył głębokich i zatorowi płuc w okresie pooperacyjnym stosuje się tzw. Małe dawki heparyny s.c przed zabiegiem i 7 dni po zabiegu- hamowanie aktywności czynnika Xa przez małe dawki a nie aktywności trombiny- brak głównego defektu hemostatycznego.

§      W profilaktyce profilaktyce/zakrzepowej pooperacyjnej podaje się heparynę z dihydroergotaminą, która powoduje zwiększenie szybkości przepływu krwi w żyłach i zapobiega gromadzeniu się w nich krwi. Jest to zjawisko odpowiedzialne za powstawanie zakrzepów po operacjach

 

§      Heparyny drobnocząsteczkowe

o       wykazują lepszą dostępność w stosunku do standardowej heparyny

o       mniejsze wiązanie z białkami i śródbłonkiem

o       słabsze hamowanie czynności płytek krwi

o       aktywność anty- Xa przewyższa aktywność antytrombinową

o       szeroko stosowane w profilaktyce i leczeniu chorób zakrzepowo-zatorowych

o       podawane s.c

o       stosowane w leczeniu szpitalnym i ambulatoryjnym

 

§      Działania niepożądane w leczeniu heparyną:

o     Krwawienia –w razie pojawienia się- przerwać podawanie heparyny

o     Objawy alergiczne i małopłytkowość(głównie w drobnocząsteczkowych)

o     Osteoporoza, hiperaldosteronizm, wyłysienie- przy przewlekłym stosowaniu

o     Rzadko- wymagana jest neutralizacja działania heparyny przy użyciu siarczanu protaminy

 

 

2.     HIRUDYNA

 

o     naturalna hirudyna- polipeptyd z gruczołów pijawki lekarskiej

o     obecnie otrzymywana dzięki inżynierii genetycznej

o     silny inhibitor trombiny, z którą tworzy równomolarne kompleksy o małej dysocjacji

o     aktywność wyrażona w jednostkach antytrombinowych

o     hirudyna hamuje także katalizowane przez trombinę reakcje aktywacji czynników V, VIII, XIII i płytek krwi

o     podawana i.v, s.c

o     Zastosowanie: profilaktyka i leczenie zakrzepicy w niestabilnej dławicy, zawale, DIC, zabiegach kardiochirurgicznych


Doustne antykoagulanty

 

Przedstawiciele: acenokumarol, warfaryna

 

-     Doustne antykoagulanty są antagonistami witaminy K- niezbędnej do syntezy w wątrobie czynników II, VII, IX, X oraz białka S i C.

-     Wit. K- warunkuje posttranslacyjną karboksylację kwasu glutaminowego( z powstaniem kw. gamma-glutaminowego) w cząsteczce protrombiny i innych cz. krzepnięcia syntezowanych w wątrobie- co determinuje ich zdolność do wiązania Ca 2+.

-     Po podaniu doustnym- szybkość wystąpienia efektu zależy od czasu przeżycia danego czynnika krzepnięcia- najkrócej żyje cz.VII- dlatego na początku leczenia działanie antykoagulacyjne wynika głównie z działania na aktywność tego czynnika.

-     najdłuższy czas przeżycia ma protrombina- dlatego hipoprotrombinemia występuje dopiero po 3-5 dniach.

-...

Zgłoś jeśli naruszono regulamin