10
Leki moczopędne
Opracowane przez Iwonę Korzeniewską, XII.2002.
Do końca pierwszej połowy XX wieku znana była tylko jedna grupa skutecznych klinicznie leków moczopędnych – organiczne związki rtęci (tylko do podań parenteralnych), odkryte przypadkowo w 1919 roku dzięki spostrzegawczości pielęgniarki obserwującej chorych leczonych z powodu kiły preparatem rtęciowym. Diuretyki rtęciowe mają obecnie znaczenie wyłącznie historyczne. Nowoczesne leczenie moczopędne zapoczątkowało wprowadzenie do lecznictwa w 1953 roku pierwszego doustnego diuretyku acetazolamidu, leku prototypowego w grupie inhibitorów anhydrazy węglowodanowej, które do czasów współczesnych również straciły znaczenie jako leki moczopędne. Obecnie stosowane są przede wszystkim diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne (lek prototypowy chlorotiazyd – zsyntetyzowany w 1957 roku, opatentowany w początku lat 60.; obecnie powszechnie stosowana jest pochodna chlorotiazydu - hydrochlorotiazyd) oraz diuretyki pętlowe (lek prototypowy furosemid opatentowany w 1962 roku), a także diuretyki osmotyczne i diuretyki oszczędzające potas.
Stosowano różne klasyfikacje leków moczopędnych, ale od czasu poznania nerkowego działania poszczególnych grup zaproponowano klasyfikację w oparciu o ich mechanizm działania, choć powszechne są nadal elementy starego nazewnictwa, które celowo użyto w poprzednim akapicie. Klasyfikacja współcześnie stosowanych leków moczopędnych wg mechanizmu działania:
inhibitory symportera sodowo-chlorkowego (dawniej diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne),
inhibitory symportera sodowo-potasowo-chlorkowego (dawniej diuretyki pętlowe),
diuretyki osmotyczne,
antagoniści kanałów sodowych nabłonka cewek nerkowych (dawniej jedna z podgrup diuretyków oszczędzających potas)
i antagoniści receptora mineralokortykoidowego (dawniej druga z podgrup diuretyków oszczędzających potas).
Rozpowszechniony był także podział leków moczopędnych na podstawie ich efektywności mierzonej maksymalnym wydalaniem jonów sodu i wody w procentach ilości przesączonej w kłębkach (wysoka efektywność = 25-30%, umiarkowana efektywność do 15%, mała efektywność < 5%). Ze względu na zastosowanie w lecznictwie (choć obecnie już nie jako grupa leków moczopędnych) zostanie także w skrócie przedstawiona grupa inhibitorów anhydrazy węglanowej. Leki moczopędne mają ugruntowaną pozycję w leczeniu stanów z uogólnionym lub miejscowym przewodnieniem organizmu, ale także w stanach bez przewodnienia organizmu, przede wszystkim w nadciśnieniu tętniczym.
Podstawową jednostką czynnościową nerki jest nefron. Składa się on z kłębuszka nerkowego (pętla naczyń włosowatych otoczona torebką Bowmana, w kłębuszku dokonuje się proces ultrafiltracji) oraz systemu cewek nerkowych przechodzacych jedna w drugą, które są dzielone na coraz krótsze segmenty morfologiczne - obecnie wyróżnia się 14 takich subsegmentów w 4 większych całościowo segmentach: cewka bliższa, cewka pośrednia = pętla Henlego, cewka dalsza, cewka zbiorcza (w cewkach ultrafiltrat = przesącz pierwotny zmienia swój skład chemiczny, co jest następstwem reabsorpcji i sekrecji). Ze względu na swoją rolę nerka jest centralnym organem w regulacji gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej organizmu (także ważna rola w wydalaniu produktów przemiany materii i czynność endokrynna).
99% sodu i wody z ultrafiltratu (ok. 120 ml/min) jest reabsorbowanych zwrotnie (na minutę powstaje 1 ml moczu). Cewka proksymalna – izotoniczna reabsorpcja 65%-75% sodu i wody; cienkościenne ramię zstępujące pętli Henlego – nieprzepuszczalne dla NaCl i mocznika, przepuszczalne dla wody; cienkościenne ramię wstępujące pętli Henlego – przepuszczalne dla NaCl i mocznika, nieprzepuszczalne dla wody; grubościenne ramię pętli Henlego – przepuszczalne NaCl, nieprzepuszczalne dla mocznika i wody, tam zlokalizowana jest plamka gęsta – kontakt z vas afferens i komórkami wydzielającymi reninę [w sumie w pętli Henlego reabsorbowane jest 25% przefiltrowanego Na, zwłaszcza w części grubościennej, charakteryzującej się bardzo dużą zdolnością do reabsorpcji]; cewka dalsza – przepuszczalna dla NaCl, nieprzepuszczalna dla wody; cewka zbiorcza – ostateczna kontrola objętości i składu ultrafiltratu (pod kontrolą aldosteronu i wazopresyny).
Opisano 7 sposobów transportu substancji przez komórki nabłonka cewek nerkowych:
- przez konwekcję po rozpuszczeniu w wodzie,
- dyfuzja bierna,
- przechodzenie przez kanały,
- transport ułatwiony przez nośnik,
- pierwotny transport aktywny i
- wtórny transport aktywny (kotransport [symportery] i transport w przeciwną stronę[antyportery]).
Inhibitory symportera Na+-Cl- (diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne):
Benzotiadiazydy (leki tiazydowe):
hydrochlorotiazyd (HCTZ),
bendroflumetiazyd
Leki tiazydopodobne:
chlortalidon,
klopamid
metolazon
indapamid,
furosemid,
torasemid
bumetanid,
piretanid,
kwas etakrynowy
Inhibitory kanałów sodowych komórek nabłonka cewek nerkowych (diuretyki oszczędzające potas)
amilorid,
triamteren
Kompetytywni antagoniści receptora mineralokortykoidowego (diuretyki oszczędzające potas)
Spironolakton
i pochodne kwasu kanrenowego:
kanrenon i
kanrenoan potasu,
eplerenon
mannitol,
gliceryna,
mocznik,
izosorbid
acetazolamid,
dorzolamid
Leki moczopędne powodują zwiększenie wydalania wody (zwiększenie diurezy), ale także sodu (zwiększenie natiurezy) i chlorku (reabsorpcja Cl jest ściśle związana z reabsorpcją Na). Nadmiar Na w organizmie prowadzi do przewodnienia (obrzęk płuc). Niedobór Na prowadzi do odwodnienia (zapaść krążeniowa). Zatem leki moczopędne stosowane przewlekle, powodując ujemny bilans Na (większe wydalanie niż podaż) teoretycznie prowadziłyby do niekorzystnych zmian homeostazy wodno-elektrolitowych, ale tak się nie dzieje z powodu wygasania po pewnym czasie netiuretycznego działania tych leków. Mechanizmy kompensacyjne aktywowane wówczas to: aktywacja układu renina-angiotensyna-aldoosteron (diuretyki zwiększają aktywność reninową osocza), aktywacja układu współczulnego, obniżenie ciśnienia tętniczego, przerost komórek nabłonka cewek nefronu, zwiększenie ekspresji transporterow jonowych na komórkach nabłonka cewkowego, oraz prawdopodobnie zmiany w wydzielaniu hormonów natiuretycznych, np. natiuretycznego peptydu przedsionkowego.
Leki moczopędne modyfikują również w sposób charakterystyczny dla grupy wydalanie nerkowe różnych innych kationów: potasu, wodoru, wapnia, magnezu i anionów: wodorowęglanowych i fosforanowych (zagrożeniem podczas leczenia moczopędnego są zaburzenia elektrolitowe); zmodyfikowane może być również wydalanie moczowego (zaburzenia homeostazy kwasu moczowego, groźba ataku dny moczanowej). Mogą także w pośredni sposób wpływać na krążenie nerkowe.
Inhibitory symportera Na+-Cl- (diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne) zlokalizowanego na luminalnej powierzchni komórek nabłonka cewek dalszych. Blokowanie symportera dokonuje się najprawdopodobniej przez łączenie z miejscem wiązania jonów chlorkowych do symportera. Niektóre leki z tej grupy mają słabe działanie inhibitorów anhydrazy węglanowej. U osób z nerkopochodną moczówką prostą tiazydy i leki tiazydopodobne działają antydiuretycznie! – mechanizm jest spekulatywny
Symporter Na+-Cl- jest nazywany w piśmiennictwie ENCC1 lub TSC, a wrodzona nieprawidłowość jego struktury (mutacja genu) powoduje zespół Gitelman’a – wrodzoną alkalozę hipokaliemiczną
Zwiększają wydalanie Na, Cl, K, H, Mg.
Zmniejszają wydalanie Ca (mechanizm niejasny) i kwasu moczowego.
Nie wpływają na krążenie nerkowe, ale mogą nieco zmniejszyć GFR.
W większości przypadków nie są skuteczne przy GFR < 30-40 ml/min (wyjątek indapamid i metolazon)
Efektywność diuretyczna umiarkowana = 5%
Co trzeba wiedzieć o ich farmakokinetyce: wchłanianie z przewodu pokarmowego dostępnych w Polsce dobre:
HCTZ ok. 70%, chlortalidon ok. 65%, indapamid ok. 93%, klopamid
Duże różnice w okresie półtrwania w surowicy, ale są to leki długo działające do stosowania 1 x 24h
HCTZ wydalany przez nerki, chlortalidon – nerki + żółć, indapamid – metabolizowany w wątrobie
Działania niepożądane:
Zaburzenia w zakresie gospodarki wodno-elektrolitowej: odwodnienie, hipotonia, hipokaliemia, hiponatremia, hipochloremia, alkaloza metaboliczna hipomagnezemia, hiperkalcemia i hiperurikemia (zastanów się czy potrafiłbyś postępować w stanach zagrażającej życiu hipokaliemii i hiponatremii);
hipeglikemia;
zwiększenie stęż. Cholesterolu całkowitego, chol-LDL, TGL;
zaburzenia potencji;
inne działania niepożądane rzadko: ze str. przewodu pokarmowego,
OUN,
hematologiczne,
dermatologiczne.
Działania niepożądane narastają wraz ze zwiększeniem dawki, zatem należy stosować mniejsze dawki, np. HCTZ – nie przekraczać 25 mg/24 h.
Interakcje lekowe – są klinicznie istotne
Pozycja leków w terapii:
1. Obrzęki uogólnione i miejscowe niezależnie od etiologii
2. Nadciśnienie tętnicze
Na+-Cl- są skuteczniejsze od innych grup leków moczopędnych w leczeniu NT u osób z wydolnymi nerkami.
Mechanizm działania hipotensyjnego tych leków nie jest jasny: w pierwszej fazie zmniejszają objętość płynów pozakomórkowych i rzut serca, a wraz z normalizacją tych parametrów w trakcie przewlekłej terapii zmniejsza się opór obwodowy (wpływ na opór obwodowy jest związany z natiuretycznym działaniem leków moczopędnych,bowiem u zwierząt po nefrektomii lub przy dużej podaży Na nie uwidacznia się efekt hipotensyjny tych leków).
Warto wiedzieć, że wszystkie duże badania kliniczne oceniające leki moczopędne w NT były przeprowadzone z zastosowaniem diuretyków z tej grupy. Wykazano, że zmniejszają chorobowośc i umieralność chorych na NT.
Inhibitory symportera Na+-Cl- są skuteczne w monoterapii i leczeniu skojarzonym (nasilają działanie hipotensyjne wszystkich grup leków przeciwnadciśnieniowych), są dobrze tolerowane i tanie. Mają wygodny system dawkowania, tzn. 1 x 24 h. Pełne działanie hipotensyjne rozwija się po 2-4 tygodniach. Inhibitory symportera
Najpowszechniej stosowane dawki HCTZ czy chlortalidonu w NT to 12,5 mg/24 h. Maksymalne dawki tych leków to 25 mg/24 h – to jest bardzo ważna informacja, ponieważ zwiększenie dawki powoduje istotną szkodę dla chorego.
Inhibitory symportera Na+-Cl- powinny być stosowane łącznie z diuretykami oszczędzającymi potas (metoda lepsza) lub suplementacją potasu (metoda gorsza).
SUPER NOWOŚĆ: Badaniem, na którego wyniki wszyscy czekali aby ostatecznie/lepiej ocenić pozycję leków moczopędnych w NT jest ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) przeprowadzone przez badaczy z National Institutes of Health. Zostało ono opublikowane w grudniowym numerze JAMA (JAMA, 2002; 288: 2981-2997).
W badaniu udział wzięło 33 357 chorych na łagodne lub umiarkowane NT, w wieku > 55 rż. z co najmniej 1 dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Uczestników podzielono na 3 grupy, w których stosowano w monoterapii: 1/chlortalidon (12,5 i 25 mg/24 h), 2/amlodipinę (2,5; 5 i 10 mg/24h), 3/lisinopril (10, 20 i 40 mg/24h). W celu uzyskania zadowalającej kontroli RR (< 140/90 mmHg) można było w sposób otwarty dołączyć do testowanego leku atenolol (25-100 mg/24 h), klonidynę (2 x 0,1-0,3 mg /24 h) lub rezerpinę (0,05-0,2 mg/24 h), a jeśli zestaw 2-lekowy był niewystarczający wówczas można było dołączyć hydralazynę 92 x 25-100 mg/24 h). W badaniu mierzono częstość występowania poważnych powikłań NT i umieralność chorych w poszczególnych grupach. Okres obserwacji wynosił średnio 4,9 roku.
Nie było różnic między grupami pod względem całkowitej umieralności ani pod względem łącznej częstości zgonów w przebiegu choroby wieńcowej + nie zakończonych zgonem zawałów serca.. Amlodipina była mniej skuteczna niż chlortalidon w zapobieganiu niewydolności serca (w grupie amlodipiny o 38% więcej przypadków niewydolności serca). Lisinopril mniej niż chlortalidon chronił przed udarem (o 15% więcej udarów w grupie leczonych lisinoprilem), przed niewydolnością serca (o 19% więcej przypadków niewydolności serca grupie leczonych lisinoprilem).
Wniosek: Chlortalidon jest lekiem skuteczniejszym niż inhibitor konwertazy angiotensyny czy dihydropirydynowy antagonista wapnia w zapobieganiu niektórym chorobom sercowo-naczyniowym u chorych na NT. Powinien być zatem preferowany w monoterapii NT (także ze względu na cenę).
3. nerkopochodna moczówka prosta (zmniejszają diurezę o 50%)
4. hamowanie tworzenia kamieni nerkowych w hiperkalciurii
Inhibitory symportera Na+-K+ -2Cl- (diuretyki pętlowe) zlokalizowanego na luminalnej powierzchni komórek nabłonka cewek grubościennej części ramienia wstępującego pętli Henlego. Blokowanie symportera dokonuje się najprawdopodobniej przez łączenie z miejscem wiązania jonów chlorkowych do symportera. Blokowany jest także transport (reabsorpcja) Mg+2 i Ca+2. Furosemid ma słabe działanie inhibitora anhydrazy węglanowej.
Symporter Na+-K+ -2Cl- jest nazywany w piśmiennictwie ENCC2, BSC1, NKCC2 a jego druga odmiana ENCC3, BSC2, NKCC1. Mutacja genu kodującego ten symporter powoduje wystąpienie zespołu Bartter’a, czyli wrodzonej alkalozy hipokaliemicznej z utratą soli i hipotonią.
Zwiększają wydalanie Na, Cl, K, Mg, Ca.
Zmniejszają wydalanie kwasu moczowego.
Zwiększają przepływ nerkowy i powodują redystrybucję przepływów w nerce (głównie do kory). Mechanizm nie jest do końca jasny, ale mogą być włączone prostaglandyny (NLPZ, czyli inne leki zmniejszające syntezę prostaglandyn, zmniejszają efektywność diuretyków pętlowych).
Powodują nasilenie uwalniania reniny (zwiększają aktywność reninową osocza). Rozszerzają łożysko żylne przez co zmniejszają późnorozkurczowe ciśnienie w lewej komorze.
Blokowanie transportu jonów w uchu środkowym prowadzi do zmiany składu limfy i polekowych uszkodzeń słuchu.
Efektywność moczopędna duża = 25%
Co trzeba wiedzieć o ich farmakokinetyce: wchłanianie z przewodu pokarmowego: furosemid ok. 60%, torasemid ok. 80%; okres półtrwania raczej krótki, ale torasemid działą długo; eliminacja furosemid 65% nerki i 35% metabolizm w wątrobie; torasemid 20% nerki i 80% metabolizm w wątrobie
Działania niepożądane: podobnie jak inhibitory symportera Na+-Cl-, ale ryzyko hiponatremii i poważnego odwodnienia (omdlenia) jest większe z powodu silniejszego działania moczopędnego;
różnicą jest hipokalcemia (zagrożenie tężyczką);
odwracalne zaburzenia słuchu;
niekorzystne zmiany metaboliczne takie jak inhibitory symportera Na+-Cl-
...
sylvia112