Toksykologia to nauka o truciznach. Nazwa pochodzi od greckiego słowa toksikon - trucizna i logos -wiedza, nauka.
Postęp wiedzy o truciznach był ściśle związany z rozwojem leczenia i znajomości leków. Najdawniejsze znane zapisy o truciznach i ich stosowaniu pochodzą ze źródeł staroegipskich i hinduskich. Zawierają informacje o stosowaniu opium, alkaloidów tropinowych, cykuty, akonityny, niektórych metali, jak: arsen, ołów, antymon, miedź. Znana także była wyjątkowa siła toksyn zwierzęcych, głównie węży i insektów.
Paracelsus, wybitny przedstawiciel postępowej myśli medycznej okresu średniowiecza, uznawany przez współczesnych za prekursora toksykologii, sformułował pojęcie trucizny jako indywiduum chemicznego o określonych właściwościach i strukturze. Paracelsus wskazuje na doświadczenie, jako zasadnicze źródło informacji o wpływie trucizn na organizm, wprowadza pojęcie dawki - dominującego parametru warunkującego terapeutyczne lub toksyczne działanie związku. Słynne jest i do dzisiaj aktualne stwierdzenie Paracelsusa: „Wszystko jest trucizną i nic nią nie jest. Dawka decyduje tylko, czy coś nie jest trucizną".
TRUCIZNY, ZATRUCIA, PODZIAŁ
Toksykologia współczesna największą uwagę przywiązuje nie tylko do ostrych zatruć, lecz także do chorób, które - ze względu na zanieczyszczenie środowiska obejmują nieraz całą populację lub grupy ludności szczególnie wrażliwych lub narażonych.
Udowodniono, ze wiele czynników wpływa na zdrowie człowieka.
ŹRÓDŁO → SUBSTANCJA → EKSPOZYCJA → ORGANIZM → ODPOWIEDŹ
EKSPOZYCJI CHEMICZNA
powietrze właściwości * droga wiek natychmiastowa
woda fizykochemiczne wchłaniania rasa opóźniona
gleba z powietrzem płeć
żywność doustna wrażliwość
skórna status zdrowotny
pozajelitowa
• wielkość ekspozycji
stężenie
dawka
szybkość wchłaniania
Właściwości fizykochemiczne, takie jak lotność, rozpuszczalność, warunkują rozmieszczenie w różnych przedziałach środowiskowych. O Substancja chemiczna, zanim dotrze do badanego organizmu, może podlegać wpływowi czynników środowiskowych. Takie czynniki, jak trwałość fizykochemiczna (odporność na utlenianie, hydrolizę, promieniowanie itp.) określa, jaka część stężenia środowiskowego jest aktywna w bezpośrednim sąsiedztwie badanych organizmów. Substancje chemiczne mogą docierać do badanego organizmu na drodze łańcucha pokarmowego. W tym przypadku niektóre substancje mogą być szybko wchłaniane i powoli wydalane, co przyczynia się do ich zwiększonych stężeń w niektórych narządach.
Rozwój wiedzy ostatniego 20-lecia wyraźnie wskazuje, że czynniki środowiskowe maj ą bezpośredni wpływ na wywołanie nowotworów u ludzi. Potwierdzają to doniesienia dotyczące wywoływania raka „zawodowego” przez różne związki chemiczne, jak rak pęcherza moczowego u robotników narażonych na aminy aromatyczne; nowotwory płuc u osób narażonych na chrom, arsen, eter dichlorometylowy. Wykazano również dodatnia korelację między paleniem papierosów a zapadalnością na nowotwory płuc. Należy także podkreślić, że nie zawsze istnieje korelacja między ostra toksycznością a rakotwórczością. Często związek chemiczny o dużej ostrej toksyczności nie wykazuje działania nowotworowego, a związek chemiczny, który wywołuje u zwierząt nieznaczne działania toksyczne w ostrym zatruciu może mięć bardzo silne działanie rakotwórcze. Skutki działania toksycznego, w zależności od rodzaju substancji, występują i rozwijają się nieraz po narażeniu powtarzanym i wynikają z kumulacji związku toksycznego lub jego metabolitów w organizmie. Występuje wówczas okres utajenia, który może być bardzo długi, zwłaszcza wtedy, kiedy dawka substancji chemicznej jest bardzo mała.
Trucizna jest to substancja, która po wchłonięciu do organizmu lub wytworzona w organizmie powoduje zaburzenie jego funkcji lub śmierć.
Substancje uchodzące za szkodliwe wywołują określone efekty biologiczne lub zdrowotne, które występują podczas narażenia lub w okresie późniejszym, a także w następnych pokoleniach. Bardzo toksyczna substancja powoduje te skutki po podaniu bardzo małych ilości (dawek), natomiast substancja mało toksyczna wywiera działanie szkodliwe po podaniu w odpowiednio dużej ilości.
Przy ocenie toksyczności należy brać pod uwagę nie tylko ilość (dawkę) substancji podanej lub wchłoniętej, lecz także drogę podawania (np. wdychanie, podanie doustne, na skórę, wstrzyknięcie), a także częstość podawania (jednorazowo, kilkakrotnie), czas potrzebny do wystąpienia zmian (efektów) niekorzystnych oraz zakres i stopień uszkodzenia.
Narażenie (ekspozycja) jest to fizyczny kontakt żywego organizmu z czynnikiem chemicznym, fizycznym lub biologicznym, wyrażony stężeniem lub natężeniem i czasem trwania.
Podczas narażenia może występować pobranie substancji chemicznej, a następnie jej wchłonięcie, które opisuje się dawką wchłoniętą. Obecność substancji chemicznej w próbkach materiału biologicznego (powietrze wydechowe, płyny ustrojowe, tkanki) jest bezpośrednim dowodem narażenia. Brak substancji chemicznej w tych próbkach nie musi oznaczać braku aktualnego narażenia. Narażenie wyrażone jest także przez stężenie substancji w powietrzu bądź w wodzie do picia lub przez dawkę pobraną, tzn. ilość wprowadzoną do organizmu wraz z odpowiednim nośnikiem, tj. powietrzem, wodą do picia lub żywnością.
Efekt jest to każda biologiczna zmiana w organizmie, narządzie lub tkance spowodowana lub związana z narażeniem na substancję chemiczną.
Efekt szkodliwy jest to nieodwracalna zmiana biologiczna pojawiająca się podczas lub po zakończeniu narażenia. Jest to zaburzenie czynnościowe lub uszkodzenie morfologiczne, które może wpływać na wydolność całego organizmu lub może zmniejszyć jego sprawność w warunkach dodatkowego obciążenia, a także może zwiększyć jego wrażliwość na działanie innych czynników.
Zmiany niekorzystne lub „anormalne" występują wówczas, gdy wyniki pomiarów znajdują się poza zakresem wartości prawidłowych. Zakres wartości prawidłowych jest oznaczany na podstawie pomiarów wykonanych w grupie osobników uznawanych za zdrowych i wyrażony statystycznie jako 95 % przedział ufności dla wartości średniej lub dla poszczególnych osobników jako 95 % przedział tolerancji.
Działanie niekorzystne, szkodliwe albo niepożądane dla zdrowia może być odwracalne lub nieodwracalne. Odwracalne skutki działania związku chemicznego są odchyleniami od prawidłowej struktury lub funkcji, które powracają do zakresów wartości fizjologicznych po przerwaniu narażenia. Podstawowe znaczenie w tym przypadku ma pojęcie uszkodzenia biochemicznego, które może być zdefiniowane jako zmiana biochemiczna lub defekt biochemiczny, bezpośrednio poprzedzający zmianę patologiczną lub zaburzenia czynnościowe.
W przypadku skutków nieodwracalnych odchylenia pozostają lub nawet nasilają się po zakończeniu narażenia. Niektóre skutki toksycznego działania substancji chemicznych, jak: uszkodzenie płodu, mutacje, nowotwory złośliwe, choroby neurologiczne, marskość wątroby lub rozedma płuc są na ogół nieodwracalne.
Termin „dawka” jest stosowany do wskazania ilości podanej, natomiast ilość obecna w medium podlegającym badaniu jest określona terminem „stężenie".
Stężenie krytyczne w komórce jest to stężenie, przy którym zachodzą zmiany czynnościowe komórki odwracalne lub nieodwracalne, niepożądane lub szkodliwe.
Narządem krytycznym nazywamy narząd, który jako pierwszy osiąga stężenie krytyczne substancji toksycznej.
Wrażliwość narządów może wykazywać różnice osobnicze. Za efekt krytyczny, zdrowotny przyjęto swoisty efekt lub jego prekursora w warunkach narażenia na substancję chemiczną.
DAWKI
Działanie toksyczne substancji chemicznej zależy od jej dawki i stężenia w atakowanym narządzie lub układzie. Dawka jest to ilość substancji chemicznej podana, pobrana lub wchłonięta do organizmu w określony sposób, warunkując brak lub wystąpienie efektów biologicznych wyrażonych odsetkiem organizmów odpowiadających na tę dawkę. Podawana ona jest w jednostkach wagowych na masę lub powierzchnię ciała, niekiedy dodatkowo na dobę.
W zależności od skutków (efektów) wywoływanych przez ksenobiotyki rozróżnia się niżej wymienione dawki:
Dawka graniczna lub dawka progowa (dosis minima, DM). Jest to ilość substancji, która wywołuje pierwsze spostrzegalne skutki biologiczne. Nazywamy to progiem działania, który jest zdefiniowany jako najmniejszy poziom narażenia lub najmniejsza dawka ,,które powodują zmiany biochemiczne, przekraczające granice przystosowania homeostatycznego.
Dawka lecznicza (dosis therapeutica, dosis curtiva, DC). Wykazuje działanie farmakoterapeutyczne i nie wywołuje istotnych zakłóceń procesów fizjologicznych.
Dawka toksyczna (dosis toxica, DT) jest to ilość substancji, która po wchłonięciu do organizmu wywołuje efekt toksyczny.
Dawka śmiertelna (dosis letalis, DL) jest to ilość substancji powodująca śmierć organizmu po jednorazowym podaniu.
We współczesnej toksykologii ważną rolę odgrywa ostatnia z podanych dawek określana jako dawka śmiertelna medialna LD50, jest to statystycznie obliczona na podstawie wyników badań doświadczalnych ilość substancji chemicznej, która powoduje śmierć 50% organizmów badanych po jej podaniu w określony sposób.
RODZAJE ZATRUĆ
Zatrucie jest to proces chorobowy z klinicznymi objawami podmiotowymi i przedmiotowymi, wywołany przez substancję chemiczną pochodzenia egzo- lub endogennego.
Biorąc pod uwagę dynamikę, mechanizm oraz działanie trucizny na organizm zatrucia można podzielić na:
Zatrucia ostre. Charakteryzują się one szybkim rozwojem szkodliwych zmian w organizmie, powstających w ciągu krótkiego czasu po wprowadzeniu jednorazowej dawki trucizny dożołądkowo, inhalacyjnie lub po naniesieniu na skórę. Na ogół objawy uszkodzenia lub śmierć występują po 24 h. Charakteryzują się przeważnie dużą dynamiką objawów klinicznych,
Zatrucia podostre. Szkodliwe zmiany w organizmie występują mniej gwałtownie po podaniu jednorazowej lub kilkakrotnej dawki. W zatruciach podostrych wykrycie powstałych zmian patologicznych jest często możliwe po zastosowaniu fizjologicznych badań czynnościowych narządów.
Zatrucia przewlekłe. Powstają wskutek działania małych dawek trucizny podawanych przez dłuższy okres na ogół pod wpływem kumulacji trucizny w organizmie. Zatrucia przewlekłe powstają zwykle w wyniku zatruć przypadkowych, np. przebieg zatruć zawodowych ma przeważnie charakter przewlekły. Substancje toksyczne, zanieczyszczające środowisko człowieka, występują przeważnie w tak małych stężeniach, że wywołują tylko działanie przewlekłe.
Reakcja organizmu na wnikanie związków toksycznych zależy od ich właściwości fizykochemicznych, drogi wchłaniania, dawki, płci, wieku, ogólnego stanu zdrowia i odżywiania, a także czynników zewnętrznych, jak: temperatura, okres narażenia, wilgotność powietrza. -^
Zatrucia występujące wśród ludzi można podzielić na:
Zatrucia rozmyślne (samobójcze lub zbrodnicze). Zatrucia rozmyślne, zwłaszcza lekami, stanowią ciągle ważny problem społeczny. Najczęściej w tym celu były używane: barbiturany, chinina, leki uspokajające, tabletki od bólu głowy, fosforek cynku, nieraz ze znaczną dawką alkoholu etylowego. W zatruciach zbrodniczych najczęściej są używane: arszenik, strychnina, sublimat, cyjanek potasu. Obecnie do prób samobójczych najczęściej wykorzystywane są opiaty (amfetamina, opiaty w połączeniu z lekami z grup benzodiazepin, barbituranów, fenotiazyn).
Zatrucia przypadkowe. Zatrucia te mogą być ostre, jak w przypadku zatruć rozmyślnych lub przewlekłe. Z zatruciami przypadkowymi można się często spotkać w życiu codziennym, np. omyłkowe podanie leków lub ich przedawkowanie, zatrucia chemikaliami używanymi w gospodarstwie domowym, spożywanie żywności nie tylko skażonej mikroorganizmami, lecz także zanieczyszczonej substancjami toksycznymi, a szczególnie środkami ochrony roślin.
Toksyczność alkoholi
Alkohol metylowy
Metanol, karbinol, spirytus drzewny,
Metanol, CH3OH, temp. wrz. 64,5°C.
Występowanie, zastosowanie, narażenie. Alkohol metylowy powstaje podczas suchej destylacji drewna. Jest stosowany jako: środek zapobiegający zamarzaniu, rozpuszczalnik szelaku i lakierów, znajduje się również w politurze meblowej oraz jest dodawany w celu skażenia alkoholu etylowego. Stosowany jest ponadto w przemyśle chemicznym jako surowiec wyjściowy do otrzymywania aldehydu mrówkowego oraz w reakcjach metylowania.
Alkohol metylowy to poważne źródło narażenia w przemyśle chemicznym i meblarskim. Może także zagrażać zdrowiu i życiu jako środek konsumpcyjny (używka). Rocznie notuje się ok. 100 zgonów spowodowanych spożyciem lub wdychaniem par alkoholu metylowego.
Losy w organizmie. Alkohol metylowy szybko wchłania się z układu oddechowego, przewodu pokarmowego oraz przez skórę. Po wchłonięciu do krwi przemieszcza się do narządów i tkanek, w których gromadzi się proporcjonalnie do ich uwodnienia. Jest to bardzo istotne zjawisko wyjaśniające toksyczność narządową metanolu, a w tym oka.
Przemiana alkoholu metylowego to system dehydrogenazowy, który zdecydowanie przeważa w utlenianiu alkoholu u małp i ludzi. Przemianę przy udziale dehydrogenazy alkoholowej (ADH) oraz aldehydowej (AdDH) można przedstawić następująco:
ADH AdDH 1/2O2
CH3-OH ↔ HCHO ↔ HCOOH ↔ CO2+H2O
Przemiana do kwasu mrówkowego zachodzi tak szybko, że próby wykrycia aldehydu mrówkowego we krwi lub tkankach małp i ludzi, zatrutych dużymi dawkami alkoholu metylowego, nie powiodły się. Kwas mrówkowy utlenia się na drodze aromatycznej, przy udziale kwasu foliowego jako kofaktora, do dwutlenku węgla. Alkohol metylowy jest metabolizowany u ssaków naczelnych i u człowieka z szybkością 5-krotnie mniejszą niż alkohol etylowy. Po pojedynczej dawce jego wydalanie przez nerki i płuca trwa co najmniej 4 doby.
Alkohol metylowy nie kumuluje się w organizmie ssaków ani człowieka, natomiast w pewnym stopniu w tkankach gromadzi się kwas mrówkowy.
Mechanizm działania toksycznego. Mechanizm ten jest złożony i związany przede wszystkim z metabolitami metanolu, tj. aldehydem mrówkowym i kwasem mrówkowym. W organizmie człowieka oraz ssaków wyższego rzędu przemiana alkoholu metylowego do dwutlenku węgla zachodzi znacznie wolniej w układzie dehydrogenaz i obserwuje się kumulację kwasu mrówkowego lub mrówczanów w tkankach oraz w oku.
Kwas mrówkowy prowadzi do ciężkiej kwasicy metabolicznej i charakterystycznych zmian zwyrodnieniowych w oku. Formaldehyd, który jest silną trucizną protoplazmatyczną, powoduje zmiany zwyrodnieniowe komórek miąższu wątrobowego, nerek i serca. W oku zmiany zwyrodnieniowe dotyczą nie tylko siatkówki, lecz także nerwu wzrokowego oraz nabłonka rogówki.
Zatrucie ostre. Zatrucia ostre alkoholem metylowym zarówno wziewne, jak i przez skórę można podzielić na zatrucia lekkie, średnio ciężkie i ciężkie.
Zatrucia lekkie. Charakteryzują się uczuciem zmęczenia, bólem głowy, nudnościami, a po 24-48 h zaburzeniami widzenia.
Zatrucia średnio ciężkie. Występują w nich silne zawroty głowy, nudności, wymioty oraz depresja o.u.n. Zaburzenia widzenia pojawiaj ą 24-48 h i mogą być przemijające lub nieodwracalne.
Zatrucia ciężkie. W początkowej fazie charakteryzują się objawami zatrucia średnio ciężkiego. W miarę rozwoju zatrucia obserwuje się nasilenie wentylacji płuc, szybki i płytki oddech spowodowany kwasicą. Pojawia się sinica, spadek ciśnienia krwi, rozszerzenie źrenic, śpiączka oraz przekrwienie tarczy nerwu wzrokowego z zatarciem jej konturów. Obserwuje się także zmniejszenie zasobu zasad, poniżej 20mmol/1 (20 mEq/l), oraz wystąpienie niewyrównanej kwasicy. Zgon z powodu niewydolności oddechowej następuje u 25% ciężko zatrutych.
Zatrucie przewlekle. Są to głównie zatrucia inhalacyjne. Jako pierwszy objaw zatrucia występuje często zaburzenie widzenia. Początkowo jest to lekkie upośledzenie widzenia, następnie przechodzi w zwężenie pola widzenia i w całkowitą ślepotę.
Metody oceny narażenia. Stężenie metanolu we krwi określa się za pomocą chromatografii gazowej lub metodą enzymatyczną wystandaryzowaną na metanol. Ocena zmniejszenia zasobu zasad wskazuje na rozwijającą się kwasicę.
Wartości biologiczne i toksyczne. Najwyższe Dopuszczalne Stężenie alkoholu metylowego w środowisku pracy (NDS) wynosi 100 mg/m , w powietrzu dla obszarów chronionych 0,5 mg/m3 i specjalnie chronionych 0,l mg/m3.
Dopuszczalne stężenie metanolu (DSB) w moczu u osób narażonych zawodowo wynosi 5 mg/g kreatyniny dla moczu pobranego jednorazowo pod koniec etepozycji.
Stężenie metanolu we krwi 10-100 mg/dm3 wskazuje na zatrucie, a stężenie 500 mg/dm3 jest bezwzględnym wskazaniem do hemodializy.
Doustna dawka śmiertelna (LD100) metanolu dla osoby dorosłej wynosi ok. 100 cm3.
Leczenie zatruć alkoholem metylowym polega na wyrównaniu zaburzeń metabolicznych, blokowaniu metabolizmu alkoholu metylowego przez podawanie alkoholu etylowego, a w przypadkach ciężkich na przyspieszeniu wydalania alkoholu metylowego przez oczyszczanie pozanerkowe (hemodializa). Alkohol etylowy podaje się we wlewie dożylnym w postaci 5-15% roztworu w 5% roztworze glukozy. Początkowo należy podawać 750 mg alkoholu etylowego na l kg m.c., a później 500 mg/kg mc. co 4 h. W tym czasie stężenie alkoholu etylowego osoby zatrutej powinno wynosić ok. 21,7 mmol/1 (100mg%).
Alkohol etylowy
Banol, Spiritus vini, Ethanol, Ethyl alcohol, C2H5OH, temp. wrz. 78°C.
Występowanie, zastosowanie, narażenie. Alkohol etylowy należy do najszerzej stosowanych rozpuszczalników w przemyśle. Jest też używany w celach konsumpcyjnych oraz jako środek dezynfekcyjny. W przemyśle gorzelniczym otrzymuje się go podczas fermentacji skrobi z ziemniaków, żyta, ryżu oraz z melasy. Otrzymuje się go także syntetycznie z etylenu i acetylenu.
Zatrucia alkoholem etylowym występują przede wszystkim w związku z jego olbrzymim spożyciem w różnej postaci przez setki milionów ludzi. W mniejszym zakresie na pary etanolu narażeni są pracownicy przemysłów: spirytusowo-wódczanego, browarniczego oraz pracownicy przemysłu meblarskiego (rozpuszczalnik lakierów i politur). Alkohol etylowy używany jest także do ekstrakcji i syntezy związków organicznych w przemyśle chemicznym i farmaceutycznym. Ostatnio stosowany jest jako materiał napędowy do silników spalinowych i do oświetlenia.
Losy w organizmie — Cząstki alkoholu etylowego są małe i hydrofilne, dzięki czemu łatwo wchłaniają się z przewodu pokarmowego i pęcherzyków płucnych. Rozprzestrzeniają się swobodnie do wszystkich przestrzeni wodnych organizmu. Etanol przenika również dobrze przez skórę. Biologiczny okres półtrwania etanolu we krwi wynosi ok. 74 min, a u kobiet w ciąży skraca się do 42 min, co związane jest z jego przemieszczaniem się do przestrzeni wodnej jaja płodowego.
Biotransformacja etanolu u człowieka oraz ssaków wyższego rzędu zachodzi w 35-90% przy udziale układów enzymatycznych — dehydrogenazy alkoholowej (ADH) oraz aldehydowej (AdDH).
ADH AdDH
CH3-CH2-OH <=====> CH3CHO <=====> CH3-COOH
NAD NADH2 NAD NADH2
Enzymy te znajdują się w dużym stężeniu w wątrobie, która odgrywa główną rolę w przemianie " etanolu. Cały układ biotransformacji sprzężony jest z koenzymem NAD, który w czasie reakcji redukuje się do NADH+H.
Drugi układ utleniań alkoholu etylowego, którego rola u ludzi jest nieznaczna, utlenia się tą drogą tylko 10- 15% etanolu, związany jest z aktywnością katalazową hepatocytów.
Katalaza
CH3—CH2—OH <———> CH3—CHO + H2O
Etanol +H2O Aldehyd octowy
i wspomagany jest układem mikrosomalnych utleniań (MEOS) przy udziale tlenu i koenzymu NADPH2.
W przemianie tej znaczącą rolę odgrywa cytochrom P-450, który bierze udział w tworzeniu tlenu rodnikowego. Produkt ostateczny biotransformacji etanolu, kwas octowy, uwalnia się następnie ...
Meg_an