Hepatotoksycznosc.pdf

Artykuł poglądowy/ Review paper

Hepatotoksycznoœæ leków – mechanizmy sprawcze

Drug hepatotoxicity – evoking mechanisms

Krzysztof Gutkowski 1 , Marek Hartleb 1 , Ewelina Kamińska 2

1 Katedra i Klinika Gastroenterologii i Hepatologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

2 Zakład Biotechnologii Wydziału Biotechnologii Uniwersytetu Rzeszowskiego

Przegląd Gastroenterologiczny 2008; 3 (6): 271–275

Słowa kluczowe: leki, hepatotoksyczność, idiosynkrazja, wątroba.

Key words: drugs, hepatotoxicity, idiosyncrasy, liver.

Adres do korespondencji: dr n. med. Krzysztof Gutkowski, Katedra i Klinika Gastroenterologii i Hepatologii, Śląski Uniwersytet

Medyczny, Samodzielny Publiczny Centralny Szpital Kliniczny, ul. Medyków 14, 40-752 Katowice, e-mail: kgutski@intertele.pl

Streszczenie

Większość leków jest metabolizowanych przez wątrobę, or-

gan odpowiedzialny za procesy detoksykacji. Każdy lek ma

własny szlak biotransformacji wykorzystujący jeden lub kilka

cytozolowych bądź błonowych układów enzymatycznych.

Efektem hepatotoksycznego działania leków jest głównie

martwica hepatocytów, chociaż w niektórych przypadkach

uszkodzenie może dotyczyć przewodów żółciowych, komórek

śródbłonka naczyniowego lub komórek gwiaździstych. Istnie-

je wiele mechanizmów odpowiedzialnych za polekowe uszko-

dzenia wątroby i są one zaliczane do dwóch kategorii, tj. bez-

pośrednich reakcji chemicznych i reakcji idiosynkrazji.

Niektóre z tych mechanizmów zostały dokładnie wyjaśnione,

chociaż większość pozostaje nieznana. W niniejszej pracy

przedstawiono problematykę polekowych uszkodzeń wątroby

ze szczególnym uwzględnieniem mechanizmów sprawczych.

Abstract

The majority of drugs are metabolized by the liver, an organ

responsible for detoxication. Each drug has its own pathway

of biotransformation involving one or more cytosolic or

membrane-bound enzymes. Most drug-induced liver injuries

(DILI) result in hepatocyte necrosis however, some of them

can comprise damage to the bile ducts, vascular endothelial

cells or stellate cells. The mechanisms of DILI are divided into

two fundamental groups, i.e., direct chemical reactions and

idiosyncratic reactions. Some particular molecular mecha-

nisms responsible for DILI have been explained, although

there are many that are still unclear. In this review we discuss

the issue of drug hepatotoxicity with special attention put on

its mechanisms.

Wprowadzenie

Polekowe uszkodzenia wątroby (PUW) stanowią

ważny problem kliniczny. Szacuje się, że są one przy-

czyną 2–5% hospitalizacji z powodu żółtaczki i ok. 10%

przyjęć do szpitala z powodu zapaleń wątroby u doro-

słych. Z badań populacyjnych przeprowadzonych we

Francji wynika, że PUW pojawiają się w tym kraju

u 14 osób na 100 tys. mieszkańców w ciągu roku. God-

ny podkreślenia jest także fakt, że PUW stanowią naj-

częstszą przyczynę ostrej niewydolności wątroby

w krajach wysoko rozwiniętych [1, 2].

Leki jako substancje potencjalnie hepatotoksyczne

uszkadzają wątrobę na drodze różnych mechanizmów

sprawczych. Niewielka ich część została dokładnie po-

znana, a dogłębne wyjaśnienie większości z nich wy-

maga dalszych badań.

W niniejszej pracy przedstawiono problematykę

PUW ze szczególnym uwzględnieniem mechanizmów

hepatotoksyczności leków.

Rola w¹troby w metabolizmie leków

Wątroba jest narządem odpowiedzialnym za wychwyt

i metabolizm większości leków trafiających do organizmu.

Związki te podlegają przemianom metabolicznym za po-

średnictwem wielu enzymów błonowych oraz cytozolo-

wych, głównie związanych z siatką endoplazmatyczną.

Każdy lek ma specyficzny szlak biotransformacji, wykorzy-

stujący jeden lub kilka układów enzymatycznych. Gene-

tycznie uwarunkowane różnice w metabolizmie niektó-

rych leków mogą stanowić przyczynę ich toksyczności.

Większość leków i ich metabolitów jest wydalana

z organizmu przez nerki i/lub wydzielana z żółcią, co

Przegląd Gastroenterologiczny 2008; 3 (6)

272

Krzysztof Gutkowski, Marek Hartleb, Ewelina Kamińska

wymaga dobrej ich rozpuszczalności w wodzie, tymcza-

sem wiele leków przyjmowanych drogą doustną wyka-

zuje właściwości lipofilne i nie rozpuszcza się w wodzie.

Przemiany metaboliczne zachodzące w wątrobie, okre-

ślane mianem reakcji pierwszej i drugiej fazy, prowadzą

do zmiany charakteru tych związków z lipofilnego na

hydrofilny [3].

Czynniki wp³ywaj¹ce na przebieg reakcji

pierwszej i drugiej fazy

Do czynników, które w istotny sposób mogą modu-

lować reakcje pierwszej i drugiej fazy, należą: dieta,

wiek, inne leki, uwarunkowania genetyczne i choroby

wątroby.

Reakcje pierwszej fazy

Podczas metabolizmu pierwszej fazy do lipofilnego

leku przyłączane są grupy polarne w mechanizmie utle-

niania, redukcji lub hydrolizy. Ten typ reakcji katalizo-

wany jest głównie przez rodzinę cytochromu P450

(CYP), do której należą związane z błonami hemopro-

teiny, zbudowane z apoproteiny i hemowej grupy pro-

stetycznej [4–6]. Enzymy te zlokalizowane są na po-

wierzchni cytoplazmatycznej siatki endoplazmatycznej

hepatocytu. Zidentyfikowano ponad 30 izoform CYP,

które zostały pogrupowane w rodziny oznaczone od

1 do 10 oraz podrodziny oznaczone literą i cyfrą, np.

CYP2E1 [5, 6]. Rodziny CYP 4–10 są wysoce specyficzne

dla metabolizmu związków endogennych, a ich aktyw-

ność nie jest indukowana przez związki egzogenne. Trzy

rodziny, tj. CYP1, CYP2 i CYP3, uznaje się za najważniej-

sze dla wątrobowego metabolizmu leków [7, 8]. Spo-

śród nich CYP3 wykazuje najbardziej rozległą aktyw-

ność metaboliczną, biorąc m.in. udział w eliminacji

cyklosporyny, erytromycyny, ketokonazolu, lidokainy, fe-

nobarbitalu i fenytoiny [9, 10].

Czynniki, które zwiększają aktywność CYP, mogą

także zwiększać ryzyko toksyczności leku bądź to

w wyniku spowolnienia jego konwersji do nietoksycz-

nych metabolitów, bądź przemiany do związków bar-

dziej toksycznych niż sam lek [11].

Dieta

Do pokarmów indukujących aktywność CYP należą:

zielona sałata, brukselka, brokuły i grillowana wołowina

[12]. Sok grejpfrutowy ma z kolei zdolność hamowania

aktywności CYP3A [13, 14].

Przewlekłe spożywanie alkoholu zwiększa ok.

2-krotnie aktywność CYP2E1, jak również zmniejsza stę-

żenie glutationu – ważnego kofaktora procesów detok-

sykacyjnych i antyoksydacyjnych, który chroni komórkę

przed działaniem toksycznych metabolitów. Do leków

znacznie zwiększających swój potencjał hepatotoksycz-

ny w połączeniu z alkoholem zalicza się: acetaminofen,

izoniazyd, metotreksat i witaminę A [15, 16].

Aktywność CYP może ulegać istotnym zmianom

w zależności od zawartości białka w diecie i stanu od-

żywienia. Dieta bogatobiałkowa zwiększa, a ubogobiał-

kowa wraz z niedożywieniem zmniejsza aktywność CYP

[17]. Poza tym głębokie niedożywienie, szczególnie

u osób nadużywających alkoholu, zmniejsza stężenie

glutationu.

Leki

Jednoczesne stosowanie dwóch lub więcej leków

może stanowić jeden z ważnych czynników wpływają-

cych na aktywność poszczególnych CYP, a więc po-

średnio na losy metaboliczne leków. Jeden lek może

hamować lub aktywować metabolizm innego [18]. Li-

sta leków hamujących aktywność CYP jest długa, znaj-

dują się na niej m.in. erytromycyna, klarytromycy-

na i ketokonazol. Do leków indukujących aktywność

CYP należą: rifampicyna, leki przeciwdrgawkowe (fe-

nobarbital, karbamazepina, fenytoina) i deksameta-

zon. Aktywność CYP1A2 mogą ponadto indukować

arylowe pochodne węglowodorów zawarte w dymie

tytoniowym [19].

Kompetycyjna inhibicja CYP może prowadzić

do groźnych dla pacjenta interakcji lekowych. Spekta-

kularny przykład stanowi wystąpienie zaburzeń rytmu

serca typu torsade de pointes w trakcie zażywania cisa-

prydu, u chorych leczonych jednocześnie erytromycyną

lub ketokonazolem (inhibitory CYP3A4). Indukcja i inhi-

bicja enzymów drugiej fazy nie jest tak powszechna, jak

w przypadku fazy pierwszej, chociaż znane są przykła-

dy hamującego wpływu leków, np. chloropromazyny

lub walproinianów, na przebieg tych reakcji.

Reakcje drugiej fazy

Po przejściu zmian metabolicznych fazy pierwszej

wiele leków nadal nie ma wystarczających właściwości

hydrofilnych. Z tego powodu zostają one poddane prze-

mianom fazy drugiej, polegającej na koniugacji z hydro-

filną grupą polarną, np. kwasem glukuronowym, siar-

czanem, octanem, glicyną, glutationem lub grupą

metylową. Proces ten przebiega wewnątrz cytoplazmy

hepatocytu przy udziale transferazy glukuronianowej

(UDP glukuronylotransferaza), sulfotransferaz lub

transferazy glutationu, prowadząc do zmniejszenia ak-

tywności farmakologicznej leku lub jego metabolitu

z jednoczesnym zwiększeniem jego klirensu. Efektem

działania tych enzymów jest wytworzenie nietoksycz-

nych metabolitów gotowych do eliminacji, jednak

w rzadkich przypadkach metabolity pochodzące z tych

reakcji mogą odznaczać się wysoką toksycznością [3].

Przegląd Gastroenterologiczny 2008; 3 (6)

Hepatotoksyczność leków – mechanizmy sprawcze

273

Wiek

Generalnie uważa się, że wraz w wiekiem obniża się

aktywność CYP [20, 21]. Dowodów potwierdzających tę

tezę dostarczają obserwacje metabolizmu takich leków,

jak: acetaminofen, nifedypina, lidokaina, propranolol,

izoniazyd czy werapamil [3]. Zasada ta dotyczy wyłącz-

nie enzymów biorących udział w reakcjach pierwszej

fazy [22]. U osób starszych należy także uwzględnić

mniejszą produkcję albumin, co może przekładać się

na zwiększenie stężenia wolnej postaci leków, wcho-

dzących w szlaki metaboliczne pierwszej i drugiej fazy.

Nadzwyczajną ostrożność należy zachować w przy-

padku podawania leków noworodkom i niemowlętom,

u których stopień wykształcenia szlaków metabolicz-

nych może być niższy niż u dorosłych. Szczególne pro-

blemy w tej grupie wiekowej stwarzają salicylany.

mórek wątrobowych można podzielić na dwie zasadni-

cze kategorie, czyli:

• chemiczne,

• idiosynkrazji lub immunologicznej nadwrażliwości.

Reakcje chemiczne

Ten typ reakcji występuje prawie wyłącznie w warun-

kach ponadterapeutycznych dawek leku. Przedział czaso-

wy między zadziałaniem czynnika sprawczego a objawa-

mi uszkodzenia wątroby jest zazwyczaj krótki. Aktywność

aminotransferaz w surowicy wzrasta od kilku do kilkuset

razy ponad górną granicę normy, natomiast aktywność

fosfatazy zasadowej przekracza tę granicę maksymalnie

kilkakrotnie [32]. W gwałtownie przebiegających reak-

cjach chemicznych śmiertelność jest duża, a niszczeniu

podlegają nie tylko hepatocyty, ale także komórki innych

narządów miąższowych, zwłaszcza nerek.

Poznano co najmniej kilka mechanizmów prowa-

dzących do uszkodzenia hepatocytów. Niektóre z nich

są dobrze poznane, natomiast dogłębna znajomość in-

nych wymaga dalszych badań. Wiadomo, że trwałe po-

łączenie toksycznego metabolitu z organellami hepato-

cytu może zaburzać właściwe funkcjonowanie całej

komórki i prowadzić do jej martwicy lub apoptozy [33].

Lek lub jego aktywny metabolit może upośledzać

mitochondrialną β -oksydację kwasów tłuszczowych,

zaburzając tym samym prawidłową aktywność enzy-

mów łańcucha oddechowego. Konsekwencją tych reak-

cji są zmiany metaboliczne prowadzące do spadku pro-

dukcji adenozynotrójfosforanu (ATP) i wzrostu wytwa-

rzania wolnych rodników tlenowych o dużym potencjale

hepatotoksycznym.

Lek może także blokować czynność przezbłono-

wych białek transportowych kanalika żółciowego, co

prowadzi do upośledzenia dokanalikowej sekrecji kwa-

sów żółciowych lub fosfolipidów z wtórnym uszkodze-

niem hepatocytów i cholangiocytów.

Znany jest również negatywny wpływ niektórych le-

ków na przezbłonowy prąd wapniowy. Zaburzenia

transportu jonów wapnia przez błony komórkowe upo-

śledzają kurczliwość włókien cytoplazmatycznych i pro-

wadzą do odcinkowych deformacji błony komórkowej

(ang. blebbing ), a w dalszym etapie do pęknięcia błony

i lizy komórki.

Do uszkodzenia hepatocytu może dojść także

na drodze stymulacji szlaku apoptozy przez lek lub jego

metabolit. W tym przypadku lek odgrywa rolę liganda

dla receptorów czynnika martwicy nowotworów α (ang.

tumour necrosis factor α – TNF- α ) lub Fas [34, 35].

Leki wykazujące właściwości hepatotoksyczne nie

są dopuszczane lub są wycofywane z rynku, np. chloro-

form, kwas taninowy czy troglitazon. Niektóre prepara-

ty wykazujące właściwości toksyczne zależne od dawki

Czynniki genetyczne

Badania populacyjne wskazują na istnienie licznych

polimorfizmów CYP, które warunkują przyspieszenie,

spowolnienie lub zupełny blok metabolizmu określone-

go związku [4, 23–25]. Zjawiska te zbadano dokładnie

w rodzinie CYP2E1, odpowiedzialnej za metabolizm al-

koholu etylowego, oraz CYP2D6 metabolizującego takie

leki, jak chinidyna i metoprolol [26, 27]. Zróżnicowanie

genetyczne izoenzymów CYP może tłumaczyć występo-

wanie reakcji nadwrażliwości na niektóre leki. Polimor-

fizmy genetyczne enzymów biorących udział w reak-

cjach drugiej fazy odpowiadają zarówno za wzrost, jak

i spadek aktywności tych enzymów, co w konsekwencji

może prowadzić do uszkodzenia wątroby [28].

Choroby w¹troby

Zarówno ostre, jak i przewlekłe choroby wątroby

mogą wpływać na metabolizm leków. Zależnie od stop-

nia uszkodzenia wątroby aktywność CYP może być czę-

ściowo lub znacznie obniżona bądź też nie ulegać zmia-

nie [29, 30]. Czynnik etiologiczny choroby wątroby nie

wydaje się mieć większego znaczenia dla tego zjawiska.

Aktywność enzymów uczestniczących w reakcjach dru-

giej fazy generalnie nie podlega istotnym zmianom

w chorobach wątroby, chociaż w niektórych przypad-

kach ostrych uszkodzeń może dojść do wzrostu ich ak-

tywności [31].

Mechanizmy hepatotoksycznoœci leków

Większość hepatotoksycznych efektów polekowych

manifestuje się zmianami martwiczymi hepatocytów.

Niektóre leki mogą jednak uszkadzać wybiórczo komór-

ki śródbłonka naczyniowego, gwiaździste lub nabłonka

małych przewodów żółciowych, powodując rozwój cho-

lestazy [32]. Reakcje prowadzące do uszkodzenia ko-

Przegląd Gastroenterologiczny 2008; 3 (6)

273

274

Krzysztof Gutkowski, Marek Hartleb, Ewelina Kamińska

nadal pozostają jednak w użyciu, np. siarczan żelaza,

dożylne postacie tetracyklin, L-asparaginaza, metotrek-

sat czy acetaminofen.

troby wywołanemu przez trójcykliczne leki przeciwdepre-

syjne sprzyja obecność antygenu HLA-A11 [39].

Uszkodzenie wątroby w mechanizmie nadwrażliwo-

ści należy do powszechnych przyczyn PUW, a lista le-

ków mogących wywołać taką reakcję jest długa i wciąż

uzupełniana. Do najlepiej znanych leków zdolnych

do uszkodzenia wątroby w tym mechanizmie zalicza

się: fenytoinę, amoksycylinę, sulfonamidy, diklofenak,

sulindak lub hydralazynę [40, 41]. W bioptacie wątrobo-

wym stwierdza się: nacieki z granulocytów kwasochłon-

nych, ziarniniaki zapalne, ogniskową martwicę hepato-

cytów oraz komórkowy zastój żółci [42].

Polekowe uszkodzenia wątroby o charakterze idio-

synkrazji metabolicznej występują u pacjentów, któ-

rych cechuje skłonność do produkowania toksycznych

metabolitów ze związku macierzystego. Do leków,

które mogą wywoływać tego typu reakcje, należą: ke-

tokonazol, walproiniany, izoniazyd i amiodaron. Od-

stęp czasowy między podaniem pierwszej dawki leku

a wystąpieniem objawów klinicznych choroby waha

się od kilku tygodni nawet do kilku miesięcy. Miej-

scem nieprawidłowych przemian metabolicznych jest

hepatocyt. Nagromadzenie toksycznych metabolitów

i ich wiązanie z białkami strukturalnymi komórki pro-

wadzi do jej uszkodzenia i martwicy. Nie można także

wykluczyć reakcji z udziałem komórek układu immu-

nologicznego. W tym przypadku neoantygeny utwo-

rzone przez połączenie leku bądź jego metabolitu ze

strukturami hepatocytu aktywują komórki immuno-

kompetentne [43].

Reakcje idiosynkrazji

Reakcje idiosynkrazji, czyli nadwrażliwości, charak-

teryzuje całkowita nieprzewidywalność wystąpienia

PUW. Reakcje te są gatunkowo swoiste, a więc nie

można ich przenosić na zwierzęce modele doświadczal-

ne. Nie wykazano zależności między wielkością dawki

a ryzykiem wystąpienia lub ciężkością objawów klinicz-

nych PUW. Przedział czasowy między ekspozycją a po-

jawieniem się objawów toksycznych cechuje duża róż-

norodność, wynosząca zazwyczaj od 1 do 8 tyg. [32, 33].

Idiosynkrazja może rozwijać się na podłożu immunolo-

gicznym (nadwrażliwość) lub metabolicznym.

Polekowe uszkodzenie wątroby klasyfikowane jest

jako reakcja immunologiczna, jeśli chorobie wątroby

towarzyszą kliniczne i histologiczne objawy nadwrażli-

wości. W tym typie uszkodzenia wątroby biorą udział

limfocyty T i B. U pacjentów mogą wystąpić: wysypka

skórna, gorączka, bóle i zapalenie ścięgien, limfadeno-

patia, eozynofilia, trombocytopenia lub leukopenia

(tzw. zespół DRESS; ang. drug rash with eosinophilia

and systemic symptoms ). Obraz chorobowy przypomi-

na czasem mononukleozę zakaźną z obecnością pobu-

dzonych limfocytów. W skrajnie ciężkich przypadkach

może wystąpić dermatologiczny zespół Stevensa-John-

sona. W razie ponownego zastosowania leku, który

wywołał w przeszłości reakcję uczuleniową, objawy

uszkodzenia wątroby powracają. W niektórych przy-

padkach można wykryć we krwi przeciwciała skierowa-

ne przeciwko natywnym lub zmodyfikowanym białkom

wątrobowym [36].

Uważa się, że u podłoża reakcji nadwrażliwości leżą

modyfikacje struktur komórek własnych spowodowane

wiązaniami kowalencyjnymi aktywnego metabolitu leko-

wego z tkankami gospodarza lub krążące kompleksy biał-

ka z ksenobiotykiem (addukt) [37]. Idiosynkrazja immuno-

logiczna jest więc efektem reakcji alergicznej, którą

wywołuje aktywny metabolit lub addukt [38]. Osobniczo

unikalna odpowiedź układu immunologicznego wyjaśnia,

dlaczego hepatotoksyczność danego leku występuje nie

u wszystkich, lecz tylko u niektórych pacjentów.

Innym czynnikiem warunkującym rozwój reakcji idio-

synkrazji jest polimorfizm cząsteczek głównego układu

zgodności tkankowej (ang. human leucocyte antigen sys-

tem – HLA). Niektóre antygeny układu HLA mogą w spo-

sób szczególny ułatwiać prezentację leku lub jego meta-

bolitów komórkom immunokompetentnym. Dowiedzio-

no, że chorzy z zapaleniem wątroby rozwijającym się

w przebiegu leczenia chlorpromazyną są w większości

nosicielami antygenu HLA-DR6, natomiast zapaleniu wą-

Piśmiennictwo

1. Sgro C, Clinard F, Ouazir K i wsp. Incidence of drug-induced

hepatic injuries: A French population-based study. Hepatology

2002; 36: 451-5.

2. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiodt FV i wsp. Results

of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care

centers in the United States. Ann Intern Med 2002; 137:

947-54.

3. Park BK, Pirmohamed M, Kitteringham NR. The role

of cytochrome P450 enzymes in hepatic and extrahepatic

human drug toxicity. Pharmacol Ther 1995; 68: 385-424.

4. Smith G, Stubbins MJ, Harries LW, Wolf CR. Molecular genetics

of the human cytochrome P450 monooxygenase superfamily.

Xenobiotica 1998; 28: 1129-65.

5. Peterson JA, Graham SE. A close family resemblance: The

importance of structure in understanding cytochromes P450.

Structure 1998; 6: 1079-85.

6. Nelson DR, Kamataki T, Waxman DL i wsp. The P450

superfamily: Update on new sequences, gene mapping,

accession numbers, early trivial names of enzymes and

nomenclature. DNA Cell Biol 1993; 12: 1-51.

7. Watkins PB. Drug metabolism by cytochromes P450 in

the liver and small bowel. Gastroenterol Clin North Am

1992; 21: 511-26.

Przegląd Gastroenterologiczny 2008; 3 (6)

Hepatotoksyczność leków – mechanizmy sprawcze

275

8. Wrighton SA, VandenBranden M, Ring BJ. The human drug

metabolizing cytochromes P450. J Pharmacokinet Biopharm

1996; 24: 461-73.

9. Ketter TA, Flockhart DA, Post RM i wsp. The emerging role

of cytochrome P450 3A in psychopharmacology. J Clin

Psychopharmacol 1995; 15: 387-98.

10. Wilkinson GR. Cytochrome P4503A (CYP3A) metabolism:

Prediction of in vivo activity in humans. J Pharmacokinet

Biopharm 1996; 24: 475-90.

11. Walgren JL, Mitchell MD, Thompson DC. Role of metabolism in

drug-induced idiosyncratic hepatotoxicity. Crit Rev Toxicol

2005; 35: 325-61.

12. Hakooz N, Hamdan I. Effects of dietary broccoli on human in

vivo caffeine metabolism: a pilot study on a group of Jordanian

volunteers. Curr Drug Metab 2007; 8: 9-15.

13. Hukkanen J, Jacob P 3rd, Benowitz NL. Effect of grapefruit juice

on cytochrome P450 2A6 and nicotine renal clearance. Clin

Pharmacol Ther 2006; 80: 522-30.

14. Dakovic-Svajcer K, Samojlik I, Raskovic A i wsp. The activity

of liver oxidative enzymes after single and multiple grapefruit

juice ingestion. Exp Toxicol Pathol 1999; 51: 304-8.

15. Prescott LF. Paracetamol, alcohol and the liver. Br J Clin

Pharmacol 2000; 49: 291-301.

16. Schiodt FV, Lee WM, Bondesen S i wsp. Influence of acute and

chronic alcohol intake on the clinical course and outcome in

acetaminophen overdose. Aliment Pharmacol Ther 2002;

16: 707-15.

17. Kurtovic J, Riordan SM. Paracetamol-induced hepatotoxicity at

recommended dosage. J Intern Med 2003; 253: 240-3.

18. Flockhart DA, Oesterheld JR. Cytochrome P450-mediated drug

interactions. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am 2000; 9: 43-76.

19. Poellinger L. Mechanistic aspects – the dioxin (aryl

hydrocarbon) receptor. Food Addit Contam 2000; 17: 261-6.

20. Hunt CM, Westerkam WR, Stave GM, Wilson JA. Hepatic

cytochrome P-4503A (CYP3A) activity in the elderly. Mech

Ageing Dev 1992; 64: 189-99.

21. Hunt CM, Westerkam WR, Stave GM. Effect of age and gender

on the activity of human hepatic CYP3A. Biochem

Pharmacol 1992; 44: 275-83.

22. Wrighton SA, Stevens JC. The human hepatic cytochromes

P450 involved in drug metabolism. Crit Rev Toxicol 1992;

22: 1-21.

23. Tanaka E. Update: genetic polymorphism of drug metabolizing

enzymes in humans. J Clin Pharm Ther 1999; 24: 323-9.

24. Dorne JL, Walton K, Renwick AG. Human variability in

xenobiotic metabolism and pathway-related uncertainty

factors for chemical risk assessment: a review. Food Chem

Toxicol 2005; 43: 203-16.

25. Ueshima Y, Tsutsumi M, Takase S i wsp. Acetaminophen

metabolism in patients with different cytochrome P450-2E1

genotypes. Alcohol Clin Exp Res 1996; 20 (1 Suppl): 25A-8A.

26. Marez D, Legrand M, Sabbagh N i wsp. Polymorphism

of the cytochrome P450 CYP2D6 gene in a European

population: characterization of 48 mutations and 53 alleles,

their frequencies and evolution. Pharmacogenetics

1997; 7: 193-202.

27. Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 1995;

333: 1118-27.

28. Seideg ° rd J, Pero RW, Markowitz MM i wsp. Isoenzyme(s)

of glutathione transferase (class Mu) as a marker for

the susceptibility to lung cancer: a follow up study.

Carcinogenesis 1990; 11: 33-6.

29. Farrell G, Prendergast D, Murray M. Halothane hepatitis:

Detection of a constitutional susceptibility factor. N Engl

J Med 1985; 313: 1310-4.

30. Kenna JG, Satoh H, Christ DD, Pohl LR. Metabolic basis for

a drug hypersensitivity: Antibodies in sera from patients with

halothane hepatitis recognize liver neoantigens that contain

the trifluoroacetyl group derived from halothane. J Pharmacol

Exp Ther 1988; 245: 1103-9.

31.Debinski HS, Lee CS, Panks JA i wsp. Localization

of uridine 5'diphosphate-glucuronyltransferase in human liver

injury. Gastroenterology 1995; 108: 1464-9.

32. Gunawan B, Kaplowitz N. Clinical perspectives on

xenobiotic-induced hepatotoxicity. Drug Metab Rev

2004; 36: 301-12.

33. Liu ZX, Kaplowitz N. Immune-mediated drug-induced liver

disease. Clin Liver Dis 2002; 6: 755-74.

34. Gunawan BK, Kaplowitz N. Mechanisms of drug-induced liver

disease. Clin Liver Dis 2007; 11: 459-75.

35. Hartleb M. Polekowe uszkodzenia wątroby. Terapia 2008;

16: 67-74.

36. Syn WK, Naisbitt DJ, Holt AP i wsp. Carbamazepine-induced

acute liver failure as part of the DRESS syndrome. Int J Clin

Pract 2005; 59: 988-91.

37. Kenna JG, Jones RM. The organ toxicity of inhaled anesthetics.

Anesth Analg 1995; 81 (6 Suppl): S51-66.

38. Pessayre D. Role of reactive metabolites in drug-induced

hepatitis. J Hepatol 1995; 23 Suppl 1: 16-24.

39. Berson A, Freneaux D, Larrey D i wsp. Genetic predisposition to

drug hepatotoxicity. An exploratory study in 71 patients with

drug-induced idiosyncratic hepatitis. J Hepatol 1994; 20: 336-42.

40. Shear NH, Spielberg SP. Anticonvulsant hypersensitivity

syndrome. In vitro assessment of risk. J Clin Invest 1988;

82: 1826-32.

41. Larrey D, Vial T, Micaleff A i wsp. Hepatitis associated with

amoxycillin-clavulanic acid combination report of 15 cases.

Gut 1992; 33: 368-71.

42. Pohl LR. Drug-induced allergic hepatitis. Semin Liver Dis

1990; 10: 305-15.

43. Spielberg SP, Gordon GB, Blake DA i wsp. Predisposition to

phenytoin hepatotoxicity assessed in vitro. N Engl J Med

1981; 305: 722-7.

Przegląd Gastroenterologiczny 2008; 3 (6)

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: