Doustne leki przeciwkrzepliwe Wskażnik INR.pdf

Choroby Serca i Naczyń

2004, tom 1, nr 1, 27–36

ISSN 1733–2346

www.chsin.viamedica.pl

Anna Baczyńska

II Klinika Chorób Serca Instytutu Kardiologii Akademii Medycznej w Gdańsku

Doustne leki przeciwkrzepliwe

w różnych stanach klinicznych

— praktyczny poradnik

tosowanie doustnych leków przeciwkrzepliwych nale-

ży do codziennej praktyki większości lekarzy. Skutecz-

ność i bezpieczeństwo takiej terapii zależą zarówno od właściwe-

go postępowania w określonych warunkach klinicznych, jak i od

odpowiedniej reakcji na ich zmianę. Powszechnie uznawane za-

lecenia w tej dziedzinie, opracowywane raz na kilka lat przez Gru-

pę Roboczą American College of Chest Physicians (ACCP) ds. Le-

czenia Przeciwzakrzepowego, są na tyle obszerne i szczegółowe,

że ich bezpośrednie wykorzystanie w codziennej praktyce bywa

niekiedy utrudnione.

Niniejsza praca jest próbą praktycznego zaadaptowania tych za-

leceń. Zwięźle przedstawiono zasady profilaktyki i terapii różnych

stanów klinicznych, tak aby poszczególne zalecenia mogły na co

dzień stanowić punkt odniesienia dla lekarzy powszechnie sto-

sujących ten rodzaj terapii u swoich chorych.

Omówiono między innymi zapobieganie żylnej chorobie zakrze-

powo-zatorowej, leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

i zatorowości płucnej, a także zapobieganie zatorom systemo-

wym u chorych z ostrym zawałem serca, z wszczepionymi mecha-

nicznymi, sztucznymi zastawkami serca, z wszczepionymi biolo-

gicznymi zastawkami serca, z wadami zastawkowymi oraz z mi-

gotaniem przedsionków.

Adres do korespondencji:

dr med. Anna Baczyńska

II Klinika Chorób Serca Instytutu Kardiologii

Akademii Medycznej w Gdańsku

ul. Prof. Kieturakisa 1, 80–742 Gdańsk

tel.: (0 58) 349 39 10

e-mail: amb@amg.gda.pl

Słowa kluczowe: zalecenia, leczenie przeciwzakrzepowe, doustne

leki przeciwkrzepliwe

A. Baczyńska

WSTĘP

wytwarzania w organizmie człowieka czynników

krzepnięcia: II, VII, IX i X. Hamując przemianę witami-

ny K 1 , doustne leki przeciwkrzepliwe zmniejszają ak-

tywność wyżej wymienionych czynników krzepnięcia.

Nie należy jednak zapominać, że doustne antykoagu-

lanty mają też działanie przeciwne — prozakrzepowe.

Wiadomo, że upośledzają one wytwarzanie białek C i S

hamujących proces krzepnięcia. Może to być powodem

przewagi niekorzystnego działania prokoagulacyjnego

nad oczekiwanym antykoagulacyjnym w czasie pierw-

szych kilku dni stosowania tych leków. Wpływ doust-

nych leków przeciwkrzepliwych można osłabić, poda-

jąc preparaty witaminy K 1 lub stosując bogatą

w nią dietę. Po otrzymaniu dużych dawek tej witami-

ny chorzy mogą długo — nawet przez tydzień — po-

zostawać oporni na działanie pochodnych kumaryny.

Różna wrażliwość pacjentów na acenokumarol to pro-

blem powszechnie znany, lecz nie do końca uwzględ-

niany w praktyce. Na zależność efektu antykoagulacyj-

nego od dawki leku wpływają liczne czynniki środowi-

skowe i genetyczne (np. mutacja genu kodującego cy-

tochrom P450). Reakcję na doustne leki przeciwkrzepli-

we modyfikuje wiele leków stosowanych łącznie z tymi

preparatami. Działanie to może wynikać z upośledze-

nia ich wchłaniania w przewodzie pokarmowym

(np. cholestyramina) albo ze zmienionego metabolizmu

tych leków (tab. 2 i 3) [2].

Stosowanie doustnych leków przeciwkrzepliwych na-

leży do codziennej praktyki większości lekarzy.

W ostatnich latach opublikowano wyniki wielu badań,

w których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo tych

preparatów w różnych stanach klinicznych. Na tej pod-

stawie opracowano szczegółowe wytyczne leczenia

przeciwzakrzepowego w poszczególnych jednostkach

chorobowych. Najbardziej znane są zalecenia opraco-

wywane raz na kilka lat przez Grupę Roboczą American

College of Chest Physicians (ACCP) ds. Leczenia Przeciw-

zakrzepowego. Najnowsze, sformułowane w 2000

roku, opublikowano w czasopiśmie Chest , w 2001 roku

jako IV Standardy Grupy Roboczej ACCP ds. Leczenia

Przeciwzakrzepowego [1]. Są one na tyle obszerne

i szczegółowe, że wprowadzenie ich do szerokiej prak-

tyki może być trudne. Niniejszy artykuł jest próbą prak-

tycznego zaadaptowania tych wytycznych. Przedsta-

wiono w nim zasady profilaktyki i terapii różnych sta-

nów klinicznych, tak aby mógł na co dzień stanowić

punkt odniesienia dla lekarzy powszechnie stosujących

ten rodzaj terapii u swoich chorych.

Sytuacje kliniczne, w których zaleca się stosowanie

doustnych leków przeciwkrzepliwych, zestawiono

w tabeli 1 [1, 2].

DZIAŁANIE DOUSTNYCH LEKÓW

PRZECIWKRZEPLIWYCH

Tabela 2. Leki hamujące rozkład doustnych leków

przeciwkrzepliwych i przez to nasilające ich działanie

Działanie leków przeciwkrzepliwych wynika z hamo-

wania przemiany witaminy K 1 , która jest niezbędna do

Fenylobutazon

Sulfinpirazon

Metronidazol

Kotrimoksazol

Cymetydyna

Amiodaron

Omeprazol

Tabela 1. Sytuacje kliniczne, w których zaleca się

stosowanie doustnych leków przeciwkrzepliwych

Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej

Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i zato-

rowości płucnej

Zapobieganie zatorom systemowym u chorych:

• z ostrym zawałem serca

• z wszczepionymi mechanicznymi, sztucznymi

zastawkami serca

• z wszczepionymi biologicznymi zastawkami serca

• z wadami zastawkowymi

• z migotaniem przedsionków

Tabela 3. Leki i substancje nasilające rozkład doustnych

leków przeciwkrzepliwych i przez to osłabiające ich

działanie

Barbiturany

Rifampicyna

Karbamazepina

Alkohol

CHOROBY SERCA I NACZYŃ

Doustne leki przeciwkrzepliwe

SKUTECZNE I BEZPIECZNE DOUSTNE

LECZENIE PRZECIWKRZEPLIWE

— ZASADY

nia terapeutycznych wartości wskaźnika INR. Zgod-

nie z zaleceniami u osób w podeszłym wieku, z cho-

robami wątroby, nadczynnością tarczycy, chorobą

wrzodową żołądka i dwunastnicy wskazane jest roz-

poczynanie leczenia od dawki acenokumarolu mniej-

szej niż 4 mg.

Jak często należy oznaczać wskaźnik INR w po-

czątkowym okresie terapii?

Wskazany jest codzienny pomiar do czasu uzyska-

nia wartości mieszczących się w przedziale terapeutycz-

nym przez co najmniej 2 kolejne dni. Następnie ozna-

cza się go 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie, a później

rzadziej — zależnie od stabilności otrzymywanych

wyników. Gdy są one zadowalające, częstość pomiarów

wskaźnika INR można zmniejszyć do jednego oznacze-

nia na 4 tygodnie. Jeśli zachodzi konieczność zmiany

dawkowania, należy ponownie częściej kontrolować

wskaźnik INR. W trakcie długotrwałego stosowania do-

ustnych leków przeciwkrzepliwych niekiedy obserwu-

je się niespodziewaną zmianę wartości INR bez zmia-

ny w dawkowaniu tych leków. Sytuacja taka może być

wynikiem stosowania diety, spożywania alkoholu i do-

datkowych leków, a także rozwoju chorób towarzyszą-

cych (np. nadczynności tarczycy). Należy również

wziąć pod uwagę błąd pomiarów laboratoryjnych i przed

podjęciem radykalnych kroków powtórzyć oznaczenie.

Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia doustnymi an-

tykoagulantami zależy od umiejętności utrzymania

wskaźnika INR w przedziale wartości terapeutycznych.

Zgodnie z wynikami badań prowadzonych w ostatnich

latach, dotyczących różnych stanów klinicznych, obec-

nie uważa się, że skuteczność ta jest mniejsza, gdy

wskaźnik INR wynosi poniżej 2,0 [3, 10, 11]. Twierdze-

nie to jest prawdziwe również w odniesieniu do cho-

rych, u których doustne leczenie przeciwkrzepliwe sto-

suje się w ramach prewencji pierwotnej. Z kolei przy

nadmiernie wysokich wartościach wskaźnika INR

(> 3,0) obserwuje się istotny wzrost ryzyka poważne-

go krwawienia [3, 12–16].

Ważnym elementem w prowadzeniu leczenia prze-

ciwkrzepliwego jest wytłumaczenie choremu celu, skut-

ków i znaczenia właściwej terapii, a także niebezpie-

czeństw związanych z jej niewystarczającą kontrolą. Pa-

cjent rozumiejący zasady tego leczenia znacznie łatwiej

zaakceptuje konieczność częstego badania krwi w celu

oznaczenia wskaźnika INR. Wcześniej również zgłosi się

on do lekarza w przypadku wystąpienia nadmiernie

wysokich lub niskich wartości tego wskaźnika.

Do oceny stopnia działania przeciwkrzepliwego po-

wszechnie wykorzystuje się czas protrombinowy [2–4].

Jego wydłużenie w początkowym okresie stosowania

doustnych leków przeciwkrzepliwych wynika z obni-

żenia aktywności VII czynnika krzepnięcia. W wypad-

ku kontynuowania terapii kolejno następuje obniżenie

aktywności czynników X i II. Czas protrombinowy

oznacza się przy użyciu fosfolipidowo-białkowego wy-

ciągu tkankowego, zwanego tromboplastyną [5–7]. Jej

reaktywność (a w związku z tym wartość czasu pro-

trombinowego) może się zmieniać w zależności od jej

pochodzenia i sposobu przygotowania, dlatego też

przyjęto znormalizowany międzynarodowy wskaźnik

czułości tromboplastyny [5–7]. Pomaga on ujednolicić

warunki pomiaru czasu protrombinowego wykonywa-

ne w danym laboratorium, a także zmniejszyć różnice

w tym zakresie między poszczególnymi laboratoriami.

Dla współcześnie stosowanych tromboplastyn wskaź-

nik ten wynosi około 1,0 [5–7]. Obecnie najpowszech-

niejszym sposobem kontroli terapii doustnymi lekami

przeciwkrzepliwymi jest oznaczanie wskaźnika INR

( international normalized ratio ). Z praktycznego punktu

widzenia ważny jest fakt, że odpowiedni efekt przeciw-

krzepliwy osiąga się w różnym czasie po włączeniu po-

chodnych kumaryny (2–7 dni) [2].

Wyróżnia się nasycające oraz podtrzymujące le-

czenie doustnymi środkami przeciwkrzepliwymi .

Jeśli lekarzowi zależy na możliwie najszybszym osiągnię-

ciu terapeutycznych wartości wskaźnika INR, zaleca się

stosowanie doustnych antykoagulantów w dawkach na-

sycających (chorzy z wszczepionymi sztucznymi zastaw-

kami serca, niestabilni hemodynamicznie chorzy przy-

gotowywani do zabiegu kardiowersji elektrycznej z po-

wodu migotania przedsionków). Jednak u większości pa-

cjentów stosowanie takich dawek nie jest konieczne.

Zazwyczaj wystarczające jest rozpoczęcie terapii spo-

dziewaną dawką podtrzymującą i uzyskanie efektu prze-

ciwkrzepliwego w ciągu 5 dni (chorzy z utrwalonym

migotaniem przedsionków) [2, 8, 9].

Jeśli u chorego rozpoznano wcześniej niedobór biał-

ka C lub S albo znany jest inny stan nadkrzepliwości, za-

leca się podawanie heparyny przed rozpoczęciem

przyjmowania doustnych leków przeciwkrzepliwych

lub równocześnie z ich włączeniem, do czasu uzyska-

nr 1, tom 1, 2004

A. Baczyńska

LECZENIE PRZECIWZAKRZEPOWE

U KOBIET W CIĄŻY

Tabela 4. Schematy leczenia przeciwzakrzepowego

stosowane u kobiet w ciąży, z wszczepionymi sztucz-

nymi zastawkami serca

W codziennej pracy lekarza zdarzają się niekiedy sytu-

acje mniej typowe. Do takich należy konieczność stoso-

wania leczenia przeciwzakrzepowego u kobiet w ciąży,

w szczególności u chorych z wszczepionymi sztuczny-

mi zastawkami serca. Doustne antykoagulanty prze-

chodzą przez łożysko i mogą być przyczyną uszkodze-

nia płodu — przede wszystkim w 1. trymestrze ciąży.

Niestety, również w późniejszym jej okresie leki te mogą

prowadzić do uszkodzenia centralnego układu nerwo-

wego i krwawienia u płodu [17]. Z tego powodu unika

się podawania doustnych antykoagulantów w 1. tryme-

strze, a nawet zaleca się całkowite ich odstawienie na

czas ciąży. Heparyna nie przechodzi przez łożysko i dlate-

go preferuje się ją w tej sytuacji. Opisano jednak przy-

padki kobiet z wszczepionymi sztucznymi zastawkami

serca, u których w trakcie stosowania heparyny podczas

ciąży doszło do powikłań zakrzepowo-zatorowych. Nie

ustalono ostatecznie, czy powikłania te wynikały ze zbyt

małych dawek, czy też ze słabszego działania przeciw-

zakrzepowego tego leku w porównaniu z doustnymi

antykoagulantami. Z tego względu niektórzy badacze

proponują, by w 2. i 3. trymestrze ciąży stosować aceno-

kumarol, a nie heparyny. Uważają oni, że ryzyko embrio-

patii jest u wspomnianych pacjentek mniejsze niż ryzyko

poważnych powikłań zakrzepowo-zatorowych [18–20].

Kolejnym problemem, przed którym staje lekarz,

jest wybór odpowiedniego rodzaju heparyny do poda-

nia kobietom w ciąży. W ostatnich latach coraz częściej

zamienia się niewygodną pod względem kontroli efek-

tu leczenia heparynę niefrakcjonowaną na heparyny

drobnocząsteczkowe. Jednak wyniki badań porównu-

jących działanie heparyn drobnocząsteczkowych

z działaniem doustnych leków przeciwkrzepliwych

u kobiet w ciąży, z wszczepionymi sztucznymi zastaw-

kami serca, są sprzeczne [1]. Niektóre z nich wskazują

na istotną przewagę terapii doustnymi antykoagulan-

tami. Również amerykańska organizacja Food and Drug

Administration (FDA) nie zaleca stosowania heparyn

drobnocząsteczkowych zamiast doustnych leków prze-

ciwkrzepliwych w tej grupie chorych [2].

W Europie w przypadku kobiet w ciąży lekarze

wybierają jedną z trzech możliwości: 1) stosowanie he-

paryny (niefrakcjonowanej lub drobnocząsteczkowej)

przez cały okres ciąży; 2) stosowanie doustnych leków

1. Heparyna (niefrakcjonowana lub drobnocząsteczko-

wa) przez cały okres ciąży

2. Doustne leki przeciwkrzepliwe do 38. tygodnia ciąży,

a następnie ich zamiana na heparynę (niefrakcjonowaną

lub drobnocząsteczkową) przy planowaniu porodu na

40. tydzień ciąży

3. Heparyna (niefrakcjonowana lub drobnocząsteczko-

wa) w 1. trymestrze ciąży, a następnie jej zamiana na

doustne leki przeciwkrzepliwe i ponowne podawanie

heparyny w 38. tygodniu ciąży (przy planowaniu poro-

du na 40. tydzień ciąży)

przeciwkrzepliwych przez cały okres ciąży do 38. tygo-

dnia, a następnie ich zamiana na heparynę (niefrakcjo-

nowaną lub drobnocząsteczkową) przy planowaniu

porodu na 40. tydzień ciąży lub 3) stosowanie hepary-

ny (niefrakcjonowanej lub drobnocząsteczkowej)

w 1. trymestrze ciąży, a następnie jej zamiana na doust-

ne leki przeciwkrzepliwe i ponowne podawanie hepa-

ryny w 38. tygodniu ciąży (przy planowaniu porodu na

40. tydzień ciąży) (tab. 4) [2].

POSTĘPOWANIE W PRZYPADKU

CHORYCH ZE ZBYT WYSOKIMI

WARTOŚCIAMI WSKAŹNIKA INR

Z klinicznego punktu widzenia chorych ze zbyt wysoki-

mi wartościami wskaźnika INR można podzielić na pa-

cjentów bez objawów oraz takich, u których w następ-

stwie nadmiernego efektu przeciwkrzepliwego doszło

do krwawienia. Jeżeli krwawienie jest istotne, zaleca się

wstrzymanie terapii pochodnymi kumaryny oraz zasto-

sowanie witaminy K 1 we wlewie dożylnym, w dawce

10 mg, oraz przetoczenie świeżo mrożonego osocza lub

koncentratu czynników zespołu protrombiny. Z uwagi

na ciężki stan kliniczny takich chorych leczy się w szpi-

talu. Szczegółowe zasady postępowania w takich przy-

padkach omówiono w pracach Hirscha [2] oraz Palare-

tiego i wsp. [21]. Natomiast pacjentów bez cech krwa-

wienia, z wysokimi wartościami wskaźnika INR, najczę-

ściej można leczyć ambulatoryjnie. U chorych z warto-

ściami wskaźnika INR mieszczącymi się w przedziale

3,5–5,0, bez cech istotnego krwawienia, należy zmniej-

szyć dawkę doustnych antykoagulantów lub przerwać

CHOROBY SERCA I NACZYŃ

Doustne leki przeciwkrzepliwe

terapię na 1 dzień, a następnie wznowić ją, stosując

zmniejszoną dawkę. Jeżeli wartość wskaźnika INR mie-

ści się w przedziale 5,0–9,0, a krwawienie nie wystąpiło,

zaleca się przerwanie leczenia acenokumarolem na 1 lub

2 dni, a następnie jego wznowienie mniejszą dawką. By

zwiększyć bezpieczeństwo takiego postępowania, nale-

ży częściej oznaczać wskaźnik INR, aż do uzyskania jego

wartości mieszczących się w przedziale terapeutycznym.

U chorych zagrożonych zwiększonym ryzykiem poważ-

nych krwawień, u których wartości wskaźnika INR wy-

noszą 3,5–9,0, można doraźnie zastosować doustny pre-

parat witaminy K 1 w dawce 1–2,5 mg. Jeżeli wskaźnik

INR wynosi ponad 9,0, a mimo to nie doszło do krwawie-

nia, zaleca się podanie doustnego preparatu witaminy K 1

w dawce 3–5 mg i częste oznaczanie wskaźnika INR. Jego

wartość powinna się obniżyć w ciągu 24–48 godzin. Jeśli

jednak to nie nastąpi, należy powtórnie podać 3–5 mg wi-

taminy K 1 . U pacjentów z wartościami wskaźnika INR

powyżej 20 niezbędna jest hospitalizacja, a postępowa-

nie nie różni się od zaproponowanego dla chorych z istot-

nym krwawieniem (tab. 5) [22].

STOSOWANIE DOUSTNYCH

LEKÓW PRZECIWKRZEPLIWYCH

PRZED ZABIEGIEM OPERACYJNYM

Pewne trudności może sprawiać ustalenie sposobu postę-

powania u chorych bezwzględnie wymagających leczenia

przeciwkrzepliwego, przygotowywanych do zabiegów

operacyjnych. Problem ten dotyczy głównie pacjentów

z wszczepionymi sztucznymi zastawkami serca. Obecnie

uważa się, że stosowanie doustnych leków przeciwkrzepli-

wych powinno się przerwać około 4 dni przed zabiegiem.

Należy pozwolić, by wskaźnik INR zmniejszył się do war-

tości prawidłowych i wówczas rozpocząć leczenie heparyną

(niefrakcjonowaną lub drobnocząsteczkową) w dawce te-

rapeutycznej [2, 23–25]. Sposób postępowania jest istotny

dla lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej, ponieważ

w wielu przypadkach chorzy są przyjmowani do szpitala

bezpośrednio przed zabiegiem, zatem często powyższych

modyfikacji dokonuje lekarz w poradni. Zaleca się wów-

czas stosowanie heparyny podawanej podskórnie, a po

przyjęciu pacjenta do szpitala — podawanie heparyny

drogą dożylną. Leczenie heparyną należy przerwać

5 godzin przed operacją. Zalecanego sposobu postępowa-

nia przed zabiegami stomatologicznymi jasno nie określo-

no. Leczenie przeciwkrzepliwe można kontynuować

u chorych niezagrożonych wysokim ryzykiem krwawienia

albo przerwać je w przypadku pacjentów, u których praw-

dopodobieństwo krwawienia jest duże (tab. 6) [23–25].

Tabela 5. Postępowanie u chorych ze zbyt wysokimi

wartościami wskaźnika INR [22]

Wartość Istotne Sposób

wskaźnika INR krwawienie postępowania

3,5–5,0

Brak

Zmniejszyć dawkę

acenokumarolu,

ewentualnie przerwać

leczenie na 1 dzień,

a następnie wznowić

je, zmniejszając dawkę

NAJCZĘSTSZE POWIKŁANIA SPOWO-

DOWANE STOSOWANIEM DOUSTNYCH

LEKÓW PRZECIWKRZEPLIWYCH

5,0–9,0

Brak

Przerwać leczenie

acenokumarolem na

1 lub 2 dni, a następ-

nie wznowić je,

zmniejszając dawkę

Ryzyko krwawienia ściśle wiąże się ze stopniem inten-

sywności leczenia przeciwkrzepliwego [21, 26–30].

> 9,0

Brak

Podać doustny prepa-

rat witaminy K 1

w dawce 3–5 mg i czę-

sto oznaczać wskaźnik

INR

Tabela 6. Postępowanie w przypadku chorych otrzy-

mujących doustne leki przeciwkrzepliwe przed

zabiegami operacyjnymi

> 20,0

Brak

Niezbędna

hospitalizacja

Wystąpiło

Wstrzymać leczenie

acenokumarolem i po-

dać witaminę K 1 we

wlewie dożylnym,

w dawce 10 mg, oraz

przetoczyć świeżo mro-

żone osocze lub kon-

centrat czynników

zespołu protrombiny

4 dni przed Przerwanie leczenia doustnymi

zabiegiem operacyjnym środkami przeciwkrzepliwymi

4–1 dzień przed Leczenie heparyną podawaną

zabiegiem operacyjnym podskórnie

1 dzień przed Leczenie heparyną podawaną

zabiegiem operacyjnym dożylnie

5 godzin przed Przerwanie leczenia

zabiegiem operacyjnym przeciwkrzepliwego

INR — international normalized ratio

nr 1, tom 1, 2004

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: