Paraneoplastyczne zespoły neurologiczne.doc

Paraneoplastyczne zespoły neurologiczne
Paraneoplastic neurological syndromes

Summary

Paraneoplastic neurological syndromes are complications of cancer and they are not caused by the local influence of cancer, metastases, infections, vascular disorders or side effects of cancer treatment. Their symptoms are the result of immune response to tumor expression of specific proteins that are similar to the proteins presented on neuronal cells called onconeuronal antigens. They frequently appear in connection with small-cell lung cancer and other tumors. The most important part of diagnosis is to identify onconeural antibodies in the serum. Treatment is based on removing the source of the antigen - the tumor, and minimizing neurological signs.

Słowa kluczowe: paraneoplastyczne zespoły neurologiczne, przeciwciała onkoneuronalne, nowotwór.

Keywords: paraneoplastic neurological syndromes, onconeural antigens, tumor.

Lek. Mariusz Grudniak, prof. ndzw dr hab. n. med. Jan Kochanowski, lek. Martyna Wypych
Klinika Neurologii, II Wydział Lekarski WUM
Kierownik: prof. ndzw dr hab. n. med. Jan Kochanowski

Zespoły paraneoplastyczne w praktyce lekarskiej występują dość rzadko. Problem ten dotyczy około 1% pacjentów z chorobami nowotworowymi. Definicja paraneoplastycznych zespołów neurologicznych nie jest prosta. Przyjmuje się, iż jest to pewna grupa objawów wynikających z uszkodzenia określonych struktur nerwowych, która ma związek z procesem nowotworowym i nie wynika z uszkodzenia tej struktury przez ogniska przerzutowe, przez ucisk, czy sam proces nowotworowy (1).

Wyróżniamy dwie główne grupy paraneoplastycznych zespołów neurologicznych: klasyczne i nieklasyczne zespoły paranowotworowe. Podział ten został opracowany przez grupę ekspertów, która zainteresowała się w sposób szczególny tym problemem, a prace jej zostały opublikowane w 2004 roku (1). Grupa ta, określając klasyczne zespoły neurologiczne, zaliczyła do nich: zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego, zapalenie układu limbicznego, podostre zwyrodnienie móżdżku, opsoklonie/mioklonie, podostrą neuropatię czuciową, przewlekłą niedrożność żołądkowo-jelitową rzekomą, zespół Lamberta-Eatona oraz zapalenie skórno-mięśniowe. Omawiając zespoły klasyczne mamy na myśli te, które występują dość często w skojarzeniu z procesem nowotworowym. Ta sama grupa ekspertów wyróżniła również nieklasyczne neurologiczne zespoły paranowotworowe i do nich zaliczyła te, które występują również bez towarzyszącego procesu nowotworowego. Znajdujemy tu: neuropatię czuciowo-ruchową (w tym zespół Guillaina-Barrégo), neuropatie autonomiczne, miastenię, zespół sztywności uogólnionej (stiff-man syndrom), neuromiotonię, zapalenie pnia mózgu, mielopatię martwiczą oraz chorobę neuronu ruchowego (1).

Najpoważniejszą i obecnie powszechnie uznaną teorią, która tłumaczy powstawanie paranowotworowych zespołów neurologicznych jest hipoteza immunologiczna. Zakłada ona, iż pobudzenie układu immunologicznego przez rozrastający się nowotwór kieruje reakcję nie tylko przeciwko komórkom procesu neoplastycznego, ale też przeciw komórkom układu nerwowego (zarówno w ośrodkowym, jak i w obwodowym układzie nerwowym). W odpowiedzi na proces nowotworzenia występuje odpowiedź humoralna i komórkowa. W odpowiedzi humoralnej najważniejszą rolę odgrywają przeciwciała, które nazywamy przeciwciałami onkoneuronalnymi. Antygenem w tego typu reakcji jest białko prawidłowej komórki nerwowej. W wyniku zachodzących reakcji następuje także zwiększenie przepuszczalności bariery krew-mózg (cytokiny), a przez to penetracja układu nerwowego przez kompetentne komórki układu odpornościowego - odpowiedź komórkowa. Prawdopodobny udział odpowiedzi komórkowej jest większy niż odpowiedzi humoralnej. Uwzględnienie tej drugiej pozwala oznaczać przeciwciała onkoneuronalne, których wykrywanie znajduje się obecnie w kryteriach diagnostycznych paranowotworowych zespołów neurologicznych. Aktualne kryteria diagnostyczne zespołów paranowotworowych opublikowane zostały w 2004 roku. Tu właśnie znajdujemy podział neurologicznych zespołów paranowotworowych na klasyczne i nieklasyczne, a także wyraźne wyróżnienie dokładnie określonych przeciwciał onkoneuronalnych (1). Klasyczne paranowotworowe zespoły neurologiczne, do których zaliczamy zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego, zapalenie układu limbicznego, podostre zwyrodnienie móżdżku, opsoklonie/mioklonie, przewlekłą żołądkowo-jelitową niedrożność rzekomą, zespół Lamberta-Eatona, zapalenie skórno-mięśniowe oraz podostrą neuropatię czuciową, zostaną omówione w tej pracy dokładniej. Całą grupę podzielić można na trzy duże podgrupy.

Pierwszą stanowić mogą te zespoły, które dotyczą ośrodkowego układu nerwowego, następną dotyczące obwodowego układu nerwowego, trzecią zaś te, które dotyczą mięśni lub połączeń nerwowo-mięśniowych. Ponadto istnieje możliwość określenia przeciwciał onkoneuronalnych. "Dobrze określone" przeciwciała onkoneuronalne to te, które spełniają określone warunki. Muszą być wykrywane w rutynowych testach immunohistochemicznych i potwierdzone badaniem Western Blot. Istnieje opis wielu chorych, u których występowanie tych przeciwciał było związane z nowotworem. Opisano wykrycie tych przeciwciał w klasycznych zespołach paranowotworowych, nie stwierdzono ich natomiast u chorych bez zespołów paraneoplastycznych. Zaliczamy do nich: anty-Hu, anty-Yo, anty-CV2, anty-Ri, anty-Ma2 oraz anty-amfifizynie (2). Tabela 1 przedstawia ponadto częściowo określone przeciwciała onkoneuronalne, których wykrycie nie powinno być traktowane jako istotne dla rozpoznania, dopóki nie zostanie zgromadzona wystarczająca liczba danych, która potwierdzi ich wartość diagnostyczną.

Rozpoznanie paraneoplastycznych zespołów neurologicznych może być pewne lub możliwe.

Pewne rozpoznanie stawiamy w przypadkach, gdy:

·         istnieje klasyczny zespół, a nowotwór stwierdzany jest w okresie pięciu lat

·         zespół neurologiczny nieklasyczny wycofuje się po leczeniu guza, bez jednoczesnego stosowania immunoterapii

·         stwierdzamy przeciwciała dobrze określone w nieklasycznym zespole paranowotworowym, a nowotwór rozpoznajemy w okresie pięciu lat

·         stwierdzamy dobrze określone przeciwciała w zespole klasycznym lub nieklasycznym wraz ze stwierdzeniem nowotworu lub też bez stwierdzenia go

Rozpoznanie jest możliwe, gdy:

·         stwierdzamy jedynie klasyczny zespół paranowotworowy i nie ma towarzyszącego nowotworu, ale jest jego wysokie ryzyko

·         stwierdzamy zespół klasyczny lub nieklasyczny i przeciwciała onkoneuronalne częściowo określone przy nieobecności nowotworu

·         stwierdzamy nieklasyczny zespół paranowotworowy bez stwierdzanych przeciwciał, ale nowotwór stwierdzamy w okresis dwóch lat od wystąpienia zespołu paraneoplastycznego (4)

Diagnostyka laboratoryjna przeciwciał onkoneuronalnych opiera się na metodzie immunofluorescencji pośredniej jako metodzie przesiewowej oraz potwierdzającej metodzie Western Blot.

Krótką charakterystykę wybranych przeciwciał onkoneuronalnych przedstawia tabela 2. Szersze omówienie poszczególnych zespołów przedstawione zostanie poniżej.

Klasyczne zespoły paranowotworowe

Zapalenie mózgu i rdzenia (ZMR), które jest zespołem wieloogniskowych zmian o podłożu zapalnym, mogącym obejmować wszystkie piętra układu nerwowego, w tym: układ limbiczny, pień mózgu, móżdżek i rdzeń kręgowy. W literaturze anglosaskiej zespół ten określa się czasem mianem encephalomyeloneuritis, co lepiej oddaje zakres zajęcia układu nerwowego, gdyż może ponadto dochodzić do zajęcia zwojów rdzeniowych, układu autonomicznego oraz splotów jelitowych. W 75% przypadków zespół ten występuje w powiązaniu z rakiem drobnokomórkowym płuc. Objawy wynikają z zajęcia określonej struktury w obrębie układu nerwowego. Klinicznie najczęściej występuje ataksja móżdżkowa związana z uszkodzeniem komórek Purkinjego, pobudzenie, dezorientacja i zaburzenia pamięci związane z uszkodzeniem hipokampa i ciał migdałowatych, uszkodzenia nerwów czaszkowych, zawroty głowy, zaburzenia połykania i oddychania w uszkodzeniu pnia mózgu, jak również neuronopatia czuciowa związana z uszkodzeniem zwojów rdzeniowych. Układ autonomiczny zajęty jest w około 30% przypadków. Objawami charakterystycznymi w tych przypadkach są: ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego, zaburzenia zwieraczy, zaburzenia potencji oraz suchość w jamie ustnej. Opisywano również objawy przewlekłej niedrożności żołądkowo-jelitowej (innego zespołu paraneoplastycznego). Najczęściej stwierdza się przeciwciała onkoneuronalne: anty-Hu, anty-CV2, przeciw amfifizynie oraz anty-Ma2 (2,7).

Zapalenie układu limbicznego (ZUL) związane jest w około 50% przypadków z rakiem drobnokomórkowym płuc, rzadziej z rakiem sutka oraz jąder, a także z grasiczakiem, neuroblastoma i rakiem prostaty. Objawy kliniczne obejmują pobudzenie, dezorientację, zaburzenia pamięci (głównie krótkoterminowej), halucynacje, zaburzenia afektywne, co często jest przyczyną wizyty u psychiatry. Mogą też wystąpić napady padaczkowe. Na komórkach raka drobnokmórkowego płuc znajdują się antygeny, które są odpowiedzialne za stwierdzane w surowicy przeciwciała, tj. anty-Hu, anty-CV2, ANNA-3. Zapalenie układu limbicznego może należeć do szerszego zespołu paraneoplastycznego, w którego skład wchodzi zespół Lamberta-Eatona, zapalenie pnia mózgu oraz ostre zapalenie rdzenia kręgowego. Czasem zapalenie układu limbicznego może współistnieć z podostrą neuronopatią czuciową (2,7).

Podostre zwyrodnienie móżdżku (PZM). Pacjenci mogą skarżyć się na niespecyficzne dolegliwości, takie jak nudności i zawroty głowy. W badaniu neurologicznym zwraca uwagę ataksja tułowia i symetryczna ataksja kończyn, jak również oczopląs. W blisko 50% przypadków obserwuje się współwystępowanie tego zespołu z zespołem miastenicznym Lamberta-Eatona lub też wykrywa się specyficzne dla tego zespołu przeciwciała (anty-VGCC). W obrębie podostrego zwyrodnienia móżdżku można wyróżnić kilka różniących się przebiegiem zespołów immunologicznych. Zespoły te określane są na podstawie stwierdzanych w nich przeciwciał. Cechą różnicującą jest także nowotwór charakterystyczny dla danego zespołu. Są to:

·         najczęściej występujący zespół Yo stwierdzany częściej u kobiet, bardzo często wyprzedza rozpoznanie nowotworu (rak jajnika, rak sutka)

·         zespół Tr częściej występuje u mężczyzn (w wieku 20-40 lat) i jest związany z chłoniakiem Hodgkina, najczęściej diagnozuje się go po wcześniejszym rozpoznaniu chłoniaka

·         zespół Hu częściej stwierdzany jest u mężczyzn i wyprzedza rozpoznanie raka drobnokomórkowego płuc

W podostrym zwyrodnieniu móżdżku wykryć można także inne przeciwciała: anty-CV2 - związane z rakiem drobnokomórkowym płuc lub grasiczakiem, anty-Ri - z rakiem sutka, a także ANNA-3 - z rakiem drobnokomórkowym płuc oraz anty-Ma - związane z różnymi nowotworami.

U osób po 45. r.ż. z ataksją móżdżkową należy zawsze uwzględniać podostre zwyrodnienie móżdżku w rozpoznaniu różnicowym (1).

Opsoklonie-mioklonie (ZOM). Zespół ten najczęściej dotyka dzieci do 18. miesiąca życia, częściej dziewczynki. Związany jest on z nowotworem zarodkowym neuroblastoma. U około 50% dziewczynek z ZOM rozpoznawany jest właśnie neuroblastoma. W związku z tym zalecane jest badanie poziomu kwasu wanilinomigdałowego (VMA), jako badania przesiewowego dla tego nowotworu. Objawy kliniczne obejmują chaotyczne ruchy gałek ocznych (dancing eyes), a niekiedy skurcze miokloniczne, które dezorganizują ruchy dowolne (dancing feet). Nazwa opsoklonie oznacza ciągłe ruchy oczu - arytmiczne, nieregularne co do kierunku i szybkości. Występowanie zespołu opsokloni-mioklonii u dorosłych związane jest z rakiem sutka (zespół Ri), nowotworami narządów rodnych oraz rakiem drobnokomórkowym płuc. W literaturze opisano samoistne remisje tego zespołu (1,2,13).

Paranowotworowa neuronopatia czuciowa (PNC) jest najczęstszym paranowotworowym uszkodzeniem obwodowego układu nerwowego występującym w około 70% przypadków. Podłożem jest tu uszkodzenie ciała neuronów znajdującego się w zwojach rdzeniowych. Do głównych objawów zespołu należy postępująca, podostra, bolesna, asymetryczna neuropatia czuciowa dotycząca głównie kończyn górnych. Chorzy mogą skarżyć się na ból i drętwienie rąk. W badaniu neurologicznym stwierdza się pseudoatetotyczne ruchy rąk, zaburzenia czucia powierzchniowego i głębokiego. Nierzadko zespół występuje w skojarzeniu z uszkodzeniem innych struktur, np. nerwów ruchowych, autonomicznych, ale także różnych obszarów w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (zapalenie mózgu i rdzenia). Choroba może przebiegać zarówno ostro, jak i powoli postępująco. Neuropatia czuciowa najczęściej towarzyszy następującym nowotworom: rak drobnokomórkowy płuc, rak nerki, rak prostaty, rak piersi, rak pęcherza moczowego, chłoniak Hodgkina. U większości pacjentów stwierdza się przeciwciała anty-Hu, anty-CV2 oraz przeciw amfifizynie (5).

Przewlekła niedrożność żołądkowo-jelitowa (PNŻJ) spowodowana uszkodzeniem splotów jelitowych. W przypadku tego zespołu chorzy skarżą się na utratę wagi i permanentne zaparcia. Innymi objawami klinicznymi są: nudności i wymioty lub wzdęcia brzucha. Najczęściej stwierdza się tu przeciwciała anty-Hu i anty-CV2. Procesami nowotworowymi, którym towarzyszy przewlekła niedrożność żołądkowo-jelitowa są: rak drobnokomórkowy płuc oraz grasiczak. Może być elementem szerszego zespołu, jakim jest zapalenie mózgu i rdzenia (2,3).

Zespół miasteniczny Lamberta-Eatona (LEMS). Może być związany z chorobami pozanowotworowymi, takimi jak: choroba Addisona-Biermera, bielactwo, choroby tarczycy, cukrzyca insulinozależna, czyli z takimi, których podłożem są zaburzenia autoimmunologiczne (około 1/3 przypadków zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona). Jednak, jak pokazują badania ponad 50% przypadków tego zespołu jest związanych z chorobami nowotworowymi i to głównie z rakiem drobnokomórkowym płuc. Przyjmuje się, że u 1-3% chorych z tą postacią nowotworu występuje LEMS. Inne nowotwory, w których również opisano zespół miasteniczny Lamberta-Eatona, to rak piersi, rak nerki, rak żołądka i rak jelita grubego. Jako zespół paranowotworowy rzadko występuje przed 40 r.ż., zaś najczęściej u osób w wieku 50-70 lat, około dwa razy częściej u mężczyzn. Wiadomo, iż schorzenie to jest następstwem uszkodzenia presynaptycznego i wydzielania mniejszej ilości acetylocholiny do szczeliny synaptycznej. To z kolei jest następstwem uszkodzenia błonowych kanałów wapniowych zależnych od potencjału przez swoiste przeciwciała. Objawy kliniczne występujące w związku z tym są następujące: osłabienie siły mięśni kończyn głównie dolnych, rzadziej górnych, niewydolność oddechowa, lecz nie tak ciężka jak w miastenii. U chorych można obserwować wzrost siły mięśniowej zaraz po zapoczątkowaniu wysiłku i spadek przy jego podtrzymywaniu. Odruchy ścięgniste są często osłabione lub zniesione. U chorych obserwuje się również objawy autonomiczne, tj. suchość w jamie ustnej, impotencję, zaparcia, hipotonię ortostatyczną, zaburzenia potliwości. Poprawę stanu obserwuje się wieczorem, w przeciwieństwie do miastenii. Choroba może przebiegać powoli. Objawy choroby, które obserwujemy w postaci nowotworowej, są zwykle cięższe niż te obserwowane w postaci nienowotworowej. W badaniu EMG obserwujemy bardzo niską amplitudę odpowiedzi na stymulację (zwykle < 1 mV), nieznaczny spadek amplitudy kolejnych odpowiedzi w czasie stymulacji niskimi częstotliwościami 2-3 Hz, wyraźny wzrost amplitudy, czyli torowanie podczas stymulacji wyższymi częstotliwościami 10-30 Hz oraz po aktywacji ruchem lub bodźcem tężcowym. Zidentyfikowanie przeciwciał anty-VGCC (przeciw bramkowanym napięciem kanałom wapniowym) potwierdza rozpoznanie tego zespołu, jednak nie mówi o jego charakterze. Obserwowano również współwystępowanie zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona z miastenią rzekomoporaźną. Wówczas obok przeciwciał anty-VGCC wykrywano również przeciwciała przeciw receptorom dla acetylocholiny, anty-AchR (4).

Zapalenie skórno-mięśniowe występuje najczęściej u kobiet po 50. roku życia i towarzyszy zazwyczaj: rakom jajnika, piersi, płuc, trzustki, żołądka, okrężnicy, odbytnicy oraz nieziarniczym chłoniakom złośliwym. Objawy kliniczne ze strony mięśni to: osłabienie symetryczne mięśni proksymalnych, które niekiedy mogą być tkliwe i bolesne oraz zanik mięśni głównie w późniejszych stadiach choroby. Ze strony skóry są to: obrzęk, zaczerwienie lub zasinienie okolicy oczodołów (objaw heliotropu), symetryczny rumień nad stawami paliczkowymi i śródręczno-paliczkowymi (objaw Gottrona), rumień w kształcie litery V na dekolcie, rumień w obrębie karku i górnej części tułowia - objaw szala, zmiany poikilodermiczne i rumieniowe w okolicach eksponowanych na światło słoneczne (u dużej liczby chorych istnieje nadwrażliwość na UVB), zmiany w obrębie wałów paznokciowych: rumień, teleangiektazje i wynaczynienia. Do najcięższych zmian skórnych należą martwicze owrzodzenia, zwłaszcza nad stawami (kolanowe, łokciowe) niepoddające się leczeniu, co jest typowe dla paranowotworowej postaci zapalenia skórno-mięśniowego. O postaci paranowotworowej może świadczyć również utrzymujący się świąd (7).

Drugą grupą paraneoplastsycznych zespołów neurologicznych są zespoły nieklasyczne Wybrane z nich zostały omówione poniżej.

Nieklasyczne zespoły paranowotworowe

Zapalenie pnia mózgu (ZPM) charakteryzuje się objawami wynikającymi z uszkodzenia jąder nerwów czaszkowych na różnych poziomach. Obserwuje się tu oftalmoplegię - uszkodzenie śródmózgowia, czy zaburzenia słuchu i oczopląs - most, oraz dysfagię i dyzartrię - rdzeń przedłużony. Mogą też wystąpić zaburzenia oddychania, a czasem ataksja. Rzadziej występują objawy dotyczące układu pozapiramidowego (tj. parkinsonizm, dystonia, pląsawica). Objawy te mogą nawet o kilka miesięcy wyprzedzać rozpoznanie procesu neoplastycznego, którym może być rak drobnokomórkowy płuc i inne guzy (w tym inne nowotwory płuc, rak sutka, guz macicy, rak jąder). W przypadku tego zespołu proces diagnostyczny może być wzbogacony o badanie metodą rezonansu magnetycznego pnia mózgu. Stwierdza się tu przeciwciała anty-Ri (ANNA-2) występujące w 17% przypadków, wiążące się z antygenami zarówno ośrodkowego, jak i obwodowego układu nerwowego. Są tu również stwierdzane przeciwciała anty-VGCC, anty-PCA 2 - u 17% chorych. Zespół ten często występuje w powiązaniu z zapaleniem mózgu i rdzenia (6).

Kolejnym nieklasycznym zespołem paraneoplastycznym jest zespół sztywności uogólnionej (stiff-man syndrome). U chorych obserwuje się objawy sztywności tułowia i mięśni kończyn (sztywność mięśni osiowych), nieprawidłową postawę ciała - pogłębienie lordozy, co w efekcie prowadzi do spowolnienia ruchowego. Bodźce czuciowe, emocje lub wysiłek fizyczny mogą prowokować wystąpienie bolesnych skurczów mięśni. Zespół ten może towarzyszyć nie tylko chorobom nowotworowym, ale także tym, których podłożem są zaburzenia immunologiczne, tj. cukrzyca, choroby tarczycy, anemia złośliwa, czy też bielactwo, podobnie jak w przypadku zespołu Lamberta-Eatona. Charakterystyczne jest tu występowanie przeciwciał przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego (anty-GAD). Znajduje się je w 60% przypadków. Zespół towarzyszy najczęściej rakowi drobnokomórkowemu płuc, piersi, rakowi owsianokomórkowemu oraz guzom śródpiersia. U chorych tych stwierdzano obecność przeciwciał przeciw amfifizynie (rak piersi) oraz przeciw gefirynie (guz śródpiersia) (6).

Podostra mielopatia martwicza (PMM). Ta forma zespołów paraneoplastycznych związana jest najczęściej z występowaniem rak...