WYKŁAD

Choroby OUN

Mózg:               2,5% wagi ciała

              20-25% zużycia tlenu

              15% rzutu minutowego serca

Neurony (15-20 mld) stanowią jedne z najwyżej wyspecjalizowanych i zróżnicowanych morfologiczno – funkcjonalnie elementów organizmu żywego rozwijające się z nabłonka neuroektodermalnego.

Przekazywanie sygnału: dendryty à ciało komórki à akson

Neuroprzekaźniki:

·         Aminokwasowe

o       Pobudzające: kw. Glutaminowy

o       Hamujące: GABA

·         Aminowe:

o       Pobudzające: NA, DA, Ach

o       Hamujące: 5-HT (serotonina)

·         Peptydowe (neuromodulatory):

neurotensyna                                          cholecystokinina

wazopresyna                                          angiotensyna

substancja P                                          somatostatyna

endorfiny                                          enkefaliny, VIP, ...

Układ cholinegriczny: Ch1-Ch4, Ch5-Ch6 Jądra podkorowe mózgu, ich aksony docierają do każdego miejsca w mózgu.

Zaburzenia: 1. metabolizmu, 2. neurotransmisji, 3. krążenia

Choroba Alzheimera

Jest uwarunkowanym wiekiem postępującym stanem zwyrodnieniowym:

·         Spadek liczby neuronów (szczególnie cholinergicznych)

·         Pozakomórkowym gromadzeniem się płytek starczych

·         Wewnąrzneuronalnym gromadzeniem się splotów neurowłókienkowych

·         Zanik nerwów cholinergicznych

·         Postępująca demencja

Choroba Alzheimera stanowi 60-65% demencji. Ma charakter polietiologiczny. Występuje w postaci spontanicznej lub rodzinnej, uwarunkowanej genetycznie.

Etiopatogeneza, czynniki ryzyka:

·         Wiek:               60 lat – 1%

80 lat – 20%

90 lat – 33-50%

·         Płeć żeńska

·         Niski poziom wykształcenia

·         Występowanie u rodziców lub rodzeństwa

·         Uraz głowy

·         Zaawansowany wiek rodzącej (ponad 40 lat)

·         Podłoże genetyczne: 15 % mutacji w obrębie

o       chromosomu 21 (gen odpowiadający za wytwarzanie białka b-amyloidowego – APP)

o       chromosomu 19 (geny odpowiadające za syntezę ApoE4)

o       chromosomu 1 i 14 (geny odpowiadające za syntezę preselin)

Białko preseliny: PS1 – 467 aminokwasów, PS2 – 448 aminokwasów

Najsilniejsza ekspresja preselin w komórkach Purkiniego i w hipokampie.

Mutacje genowe – w obrębie genu PS1 opisano 42 mutacje (kliniczne objawy w wieku 32-56 lat), w obrębie PS2 – 2 mutacje (kliniczne objawy w wieku 40-85 lat). Opisano je u Niemców Nadwołożańskich.

·         Czynniki immunologiczno – zapalne:

-          25 % przypadków

-          teoria zakłada że w wyniku infekcji wirusowych powstają autoprzeciwciała niszczące neurony

·         Zatrucia egzogenne:

-          Zatrucia glinem

-          Zaburzenia homeostazy mózgowej żelaza

·         Stres oksydacyjny – uszkodzenie tkanki mózgowej związane z redukcją enzymatycznych i nieenzymatycznych wykładników bariery antyoksydacyjnej.

Cechy makromorfologii:

·         Zwężenie zakrętów

·         Poszerzenie rowków

Układ cholinergiczny – powstawanie amyloidu:

a)      APP (695) (amyloid precursor protein)

b)     APPs – fragment rozpuszczalny APP, a - miejsce działania sekretazy a (pomiędzy 15 a 16 aminokwasem)

c)      t-APP – skrócony rozpuszczalny APP, b i g miejsca działania sekretaz uwalniających amyloidogenny peptyd Ab

Sploty nerwowowłókienkowe – są cytoplazmatycznymi agregatami parzystych helikalnie skręconych włókienek (PHF)

-          nadmiernie ufosforylowane białko t (tau) – efekt nadmiernej aktywacji kinaz bądź dezaktywacji fosfataz – nie wiadomo

-          ubikwityna (uczestniczy w procesach obronnych)

Rozwój zmian:

1. pojawienie się ziarnistego złogu w cytoplazmie neuronów
2. wzrost ilości materiału ziarnistego (w formie agregatów)
3. perikarion i wypustki wypełnione splotem
4. rozpad neuronu

NGF – nerve growth factor – czynnik wzrostu neuronów:

1. uwalnianie NGF przez komórki docelowe
2. związanie NGF z receptorem TrkA i internalizacja kompleksu NGF-receptor
3. wsteczny transport aksonalny kompleksu NGF-receptor
4. zmiana ekspresji genów

Zmiany w poziomie NGF i jego receptorów TrkA i p75NTR w chorobie Alzheimera.

­NGF à ¯TrkA à ­p75NRT spowodowane zaburzeniem transportu aksonalnego

Choroba Parkinsona

Układy dopaminergiczne:

-          nigrostriatalny (istota czarna, prążkowie) (uszkodzony w ch. Parkinsona, spadek poziomu DA do 20%)

-          mezolimbiczny (VTA)

-          mezokortykalny (kora mózgu)

Częstość występowania choroby – 5%

Występowanie zespołu hipertoniczno – hipokinetycznego.

Objawy kliniczne:

·         akinezja (spowolnienie ruchu)

·         wzrost napięcia mięśniowego

·         drżenie spoczynkowe – nasilające się podczas ruchu

·         objawy wegetatywne: łzawienie, ślinotok, pocenie

Objawy parkinsonowskie mogą wystąpić w wyniku:

·         zapalenia mózgu

·         nowotworu mózgu

·         urazu mózgu

·         substancji toksycznych: CO, mangan

·         po neuroleptykach

Patomechanizm:

1.      Czynniki genetyczne – na chromosomie 4 – PARKIN1 odpowiedzialny za produkcję a‑symukleiny (rola nieznana)

2.      Stres oksydacyjny (najbardziej prawdopodobny) – wzrost ilości wolnych rodników (OH۰) powstających w reakcji Fentona

3.      Interakcja Fe i NO w rozwoju neurotoksyczności

Potencjalne źródła Fe2+:

-          ferrytyna SN

-          ferrytyna mikrogleju

-          neuromelaniana

5. Mechanizm toksyczny

MPTP (zanieczyszczenie kokainy) à MPP+ (neurotoksyna egzogenna) uszkadza układ nigrostriatalny. Obraz morfologiczny jak w chorobiw Parkinsona z wyjątkiem braku ciałek Lewy’ego.