Leki hamujące fibrynolizę
W niektórych stanach chorobowych- zabiegach chirurgicznych, chorobach wątroby- może dojść do pierwotnego zwiększenia fibrynolizy na skutek uwalniania aktywatorów tkankowych plazminogenu. Powodują one przekształcenie plazminogenu w plazminę.
Jeśli zachodzi neutralizacja plazminy- przez jej naturalne inhibitory- dochodzi do trawienia białek osoczowych: fibrynogenu, protrombiny, proakceleryny, prokonwertyny. Skutek tej proteolizy- skaza krwotoczna: rozległe krwiaki, podbiegnięcia, obfite krwawienia z ran.
Znacznie częściej zachodzi wtórne uczynnienie fibrynolizy w przebiegu zespołu DIC.
Najczęściej stosowane leki hamujące fibrynolizę
1. Kwas aminokapronowy ( EACA, kw. 6-aminoheksanowy)
- syntetycznie otrzymany, niefizjologiczny aminokwas, spokrewniony z lizyną
- inhibitor proteaz o największej aktywności przeciw aktywatorom plazminogenu
- kompetytywnie hamuje aktywność aktywatorów tkankowych, streptokinazę, urokinazę- w niskich stężeniach
- w stężeniach wyższych niekompetytywnie hamuje także inne proteazy: plazmina, trypsyna, pepsyna
- hamuje uwalnianie kinin i C1- esterazy
- Główne działanie: hamowanie patologicznej fibrynolizy a przez to zachowanie w czopie hemostatycznym fibryny-rozpuszczanej w normalnych warunkach wskutek fibrynolizy- stabilizacja skrzepu.
- Farmakokinetyka:
o dobrze rozpuszcza się w wodzie i wchłania z przewodu pokarmowego,
o równomiernie rozprzestrzenia się w płynach ustrojowych
o wydalany z moczem w postaci nie zmienionej
- Farmakodynamika:
o może ulegać inkorporacji do białek organizmu w miejsce lizany- związane są z tym niekiedy bóle mięśniowe, osłabienie, martwica mięśni (rzadko)
- Zastosowanie:
o przed zabiegami chirurgicznymi-i.v
o nadmierne krwawienia miesiączkowe i równoległe stosowanie wewnątrzmacicznych środków antykoncepcyjnych
o u chorych na hemofilię-przed ekstrakcja zębów
o przemywanie zębodołu
o płukanie pęcherza moczowego
o zapobieganie i leczenie napadów wrodzonego obrzęku angioneurotycznego
- Objawy niepożądane:
1.Gastryczne: wymioty, biegunka, bóle brzucha
2.Hipotonia, bóle i zawroty głowy, osłabienie
3.Miopatie- także m.sercowego!!!!
4.Diureza osmotyczna-może prowadzić do zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej: hiperkaliemia
5.Zaczerwienienie spojówek, obrzęk błony śluzowej nosa
6.Krwiomocz z górnych dróg moczowych- zaczopowanie dróg moczowych
2.Kwas traneksamowy (TAMCHA)
- silniejszy lek przeciwfibrynolityczny niż EACA
- może być podawany i.v i p.o
- jest lepiej tolerowany
3.Aprotinina
- wyizolowany z płuc wołu polipeptyd złożony-w centrum aktywnym lizyna, będąca swoistym inhibitorem proteaz serynowych: trypsyny, plazmidy, kalikreiny, chymotrypsyny
- tworzy kompleksy z tymi enzymami- zajmuje w nich miejsce aktywne seryny
- aktywność leku wyraża się w jednostkach inhibitorowych kalikreiny KIU lub jednostkach antyplazminowych APU. 1APU=40 KIU
- metabolizowana głównie w nerkach, produkty rozpadu we krwi i w moczu
- działa hamująco na wiele układów enzymatycznych: układ fibrynolityczny , krzepnięcia, kininowy, trypsyna.
- Wskazania:
o zespół DIC a wtórnym uczynnieniem fibrynolizy
o w chirurgii sercowo-naczyniowej z użyciem krążenia pozaustrojowego
Dwukierunkowe zastosowanie to jest możliwe, ponieważ lek hamuje i krzepnięcie i fibrynolizę.
Leki hamujące krzepnięcie krwi
5 czynników współuczestniczących w zakrzepicy: płytki krwi, śródbłonek naczyń, szybkość przepływu krwi, osoczowe czynniki krzepnięcia i fibrynolizy. Rola każdego z nich jest inna w zależności od dotkniętego zakrzepica naczynia:
- tętnicza- głównie rola płytek
- żylna- osoczowe czynniki krzepnięcia i fibrynolizy
- wewnątrzsercowa i związana ze sztucznymi zastawkami i naczyniami-, zespół DIC- oba składniki
v Zaburzenia płytkowe powodujące stany zakrzepowe: nadpłytkowośc, zburzenia funkcji płytek(wzrost wrażliwości na czynniki agregacyjne), zwiększona biosynteza tromboksanu A2, defekt błony
v Zaburzenia osoczowe-wrodzony lub nabyty niedobór antytrombiny III oraz niedobór białka S i C.
v Najczęściej występuje zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego DIC
W leczeniu stanów zakrzepowo-zatorowych stosuje się: antykoagulanty, leki hamujące funkcję płytek krwi, leki trombolityczne i zwiększające fibrynolizę .
I. Leki przeciwzakrzepowe (antykoagulanty)
Istnieją trzy główne rodzaje leków p/zakrzepowych zakrzepowych różnym mechanizmie działania: heparyna, hirudyna, antagoniści witaminy K i leki defibrynujące.
1. HEPARYNA
o linijny polielektrolit anionowy , o odczynie kwaśnym i ładunku
o anionowy mukopolisacharyd kwaśny- należy do GAG-ów
o naprzemiennie występujące disacharydy: kw . iduronowy i kw. glukuronowy- jedna cząsteczka o m.cz 10 000- 15 000
o istnieją heparyny o m.cz poniżej 6000 –tzw. heparyny drobnocząsteczkowe o najsilniejszym działaniu przeciwzakrzepowym (Faxiparine, enoxaparin)- wykazują większe powinowactwo do AT-III aktywność silniej hamują Xa
o aktywność heparyny wyraża się w j.międzynarodowych
o otrzymywane z płuc wołu lub błony śluzowej jelit świń w postaci soli Na, Ca, Mg
o Działanie heparyny:
o Wywiera silne, natychmiastowe działanie antykoagulacyjne- działanie to jest znoszone przez białka kationowe: protaminę, czynnik płytkowy 4, globina.
o działa pośrednio przez aktywację kofaktora osoczowego- antytrombiny III(AT-III)
o AT-III i kompleks AT-III – heparyna hamuje protezy serynowe powstające w procesie krzepnięcia, zwłaszcza trombinę czynnik Xa, IXa, XIa, XIIa, VIIa i kalikreinę, plazminę, urokinazę.
o neutralizuje działanie trombiny i hamuje jej tworzenie- większe stężenia do neutralizacji, mniejsze do zahamowania tworzenia
o Jest aktywna tylko po podaniu pozajelitowym( i.v, s.c, wziewnie)
o Metabolizm heparyny:
§ Heparyna jest rozkładana przez heparynazę wątrobową i wydalana przez nerki w postaci uroheparyny- ma małą aktywność biologiczną.
§ Po podaniu dużych dawek część przechodzi do moczu w postaci czynnej
§ Nie przechodzi przez łożysko i do mleka.
§ Jest wychwytywana przez makrofagi i komórki śródbłonka naczyniowego, mające swoiste receptory
§ Powoduje zwiększenie ujemnego ładunku ścian naczyń- zapobiega tworzeniu się zakrzepów
o Istnieją osobnicze różnice wrażliwości na heparynę. Oporność stwierdza się w nadpłytkowości, stanach zapalnych, martwicy tkanek, zakrzepicy, leukocytozie.
o Inne działanie heparyny:
1.Hamuje układ dopełniacza i reakcje antygen-przeciwciało
2.Zwiększa aktywność lipazy lipoproteinowej
3.Hamuje proliferację komórek tętnic
4.Zwiększenie stężenie wolnej tyroksyny w osoczu
6.Hamuje aktywator fibrynolizy
7.Opóźnia gojenie ran
8.Zmniejsza odporność typu komórkowego
9.Hamuje reakcję odrzucenia przeszczepu
§ Wskazania:
o Leczenie i zapobieganie zakrzepom żylnym i tętniczym, wewnątrzsercowym- zwłaszcza w ostrej fazie ich ewolucji- zawał, DIC, powikłania położnicze, chirurgiczne, zespół hemolityczno- mocznicowy
o Zabiegi chirurgiczne i diagnostyczne w chirurgii sercowo- naczyniowej
o Przeszczepianie narządów, krążenie pozaustrojowe, przetaczanie wymienne krwi, plazmafereza, dializa otrzewnowa, sztuczna nerka
§ Drogi podania: i.v, s.c (stężone r-ry soli wapiennej lub magnezowej- rzadko powodują miejscowe obj. krwotoczne), wziewnie
§ Podawanie i.v- bardzo wygodne- możliwość szybkiego dostosowania dawki do potrzeb, podawać we wlewie kroplowym ciągłym przy użyciu pomp infuzyjnych- utrzymanie działania p/zakrzepowego na stałym poziomie
§ W zapobieganiu zakrzepom żył głębokich i zatorowi płuc w okresie pooperacyjnym stosuje się tzw. Małe dawki heparyny s.c przed zabiegiem i 7 dni po zabiegu- hamowanie aktywności czynnika Xa przez małe dawki a nie aktywności trombiny- brak głównego defektu hemostatycznego.
§ W profilaktyce profilaktyce/zakrzepowej pooperacyjnej podaje się heparynę z dihydroergotaminą, która powoduje zwiększenie szybkości przepływu krwi w żyłach i zapobiega gromadzeniu się w nich krwi. Jest to zjawisko odpowiedzialne za powstawanie zakrzepów po operacjach
§ Heparyny drobnocząsteczkowe
o wykazują lepszą dostępność w stosunku do standardowej heparyny
o mniejsze wiązanie z białkami i śródbłonkiem
o słabsze hamowanie czynności płytek krwi
o aktywność anty- Xa przewyższa aktywność antytrombinową
o szeroko stosowane w profilaktyce i leczeniu chorób zakrzepowo-zatorowych
o podawane s.c
o stosowane w leczeniu szpitalnym i ambulatoryjnym
§ Działania niepożądane w leczeniu heparyną:
o Krwawienia –w razie pojawienia się- przerwać podawanie heparyny
o Objawy alergiczne i małopłytkowość(głównie w drobnocząsteczkowych)
o Osteoporoza, hiperaldosteronizm, wyłysienie- przy przewlekłym stosowaniu
o Rzadko- wymagana jest neutralizacja działania heparyny przy użyciu siarczanu protaminy
2. HIRUDYNA
o naturalna hirudyna- polipeptyd z gruczołów pijawki lekarskiej
o obecnie otrzymywana dzięki inżynierii genetycznej
o silny inhibitor trombiny, z którą tworzy równomolarne kompleksy o małej dysocjacji
o aktywność wyrażona w jednostkach antytrombinowych
o hirudyna hamuje także katalizowane przez trombinę reakcje aktywacji czynników V, VIII, XIII i płytek krwi
o podawana i.v, s.c
o Zastosowanie: profilaktyka i leczenie zakrzepicy w niestabilnej dławicy, zawale, DIC, zabiegach kardiochirurgicznych
Doustne antykoagulanty
Przedstawiciele: acenokumarol, warfaryna
- Doustne antykoagulanty są antagonistami witaminy K- niezbędnej do syntezy w wątrobie czynników II, VII, IX, X oraz białka S i C.
- Wit. K- warunkuje posttranslacyjną karboksylację kwasu glutaminowego( z powstaniem kw. gamma-glutaminowego) w cząsteczce protrombiny i innych cz. krzepnięcia syntezowanych w wątrobie- co determinuje ich zdolność do wiązania Ca 2+.
- Po podaniu doustnym- szybkość wystąpienia efektu zależy od czasu przeżycia danego czynnika krzepnięcia- najkrócej żyje cz.VII- dlatego na początku leczenia działanie antykoagulacyjne wynika głównie z działania na aktywność tego czynnika.
- najdłuższy czas przeżycia ma protrombina- dlatego hipoprotrombinemia występuje dopiero po 3-5 dniach.
-...
Venuss20