W badaniach kohortowych selekcja pacjentów do grupy narażonej na wystąpienie potencjalnego czynnika szkodliwego zależy od subiektywnych decyzji pacjenta (na przykład kohorta palących papierosy porównana z kohortą niepalących) lub lekarza (jak w naszym przykładzie). Nie można więc oczekiwać, by grupa badana i kontrolna były identyczne lub choćby podobne. W związku z tym w badaniach kohortowych ważne jest opisanie badanych populacji pod względem czynników, które mogą wpływać na wystąpienie interesującego nas stanu klinicznego (tzw. stanu końcowego, który w naszym przykładzie jest rzeczywiście stan "końcowy" - zgon)
Badanie kliniczno-kontrolne
W niektórych przypadkach stan kliniczny, którym jesteśmy zainteresowani, występuje albo bardzo rzadko, albo rozwija się w ciągu bardzo długiego czasu. Badania RCT, jak również badania kohortowe są w tych sytuacjach niepraktyczne. Cechą wspólną tych badań jest to, że zaczyna się je od identyfikacji populacji (grupy, kohorty) narażonej na działanie jakiegoś czynnika i prześledzenie jej losu w czasie. Po pewnym czasie znamy zarówno liczbę pacjentów, którzy osiągnęli dany stan kliniczny, a ponieważ znaliśmy już wcześniej liczbę pacjentów narażonych na wpływ danego czynnika - znamy więc wielkość licznika i mianownika, by obliczyć ryzyko lub ryzyko względne.
Alternatywą dla wszystkich powyższych sytuacji jest rozpoczęcie badania od odnalezienia pacjentów z interesującym nas stanem klinicznym. Posłużmy się przykładem, który kilka lat temu przyczynił się do zmiany sposobu stosowania beta-mimetyków rozszerzających oskrzela u chorych na astmę oskrzelową. Hipoteza brzmiała, że u chorych na astmę częste inhalacje beta-mimetyków zwiększają śmiertelność. Z powodu względnej rzadkości zgonów spowodowanych astmą badanie RCT lub kohortowe nie wchodziło w rachubę. Punktem wyjściowym była więc identyfikacja pacjentów z bardzo ciężkim (zagrażającym życiu lub zakończonym zgonem) napadem astmy; wykorzystano do tego celu rejestr zgonów i szpitalne komputerowe bazy danych.6 Następnym krokiem było dobranie do każdego pacjenta z napadem astmy zagrażającym życiu lub zakończonym zgonem ("przypadek" [case]) innego chorego na astmę, u którego ciężki napad astmy nie wystąpił, w związku z czym mógł być pacjentem kontrolnym ("kontrola" [control], stąd nazwa badania - badanie kliniczno-kontrolne [case-control study]). Przy doborze pacjentów kontrolnych postarano się uwzględnić występowanie niektórych czynników zakłócających (wiek, miejsce zamieszkania, częstość przyjęć do szpitala). Następnie porównano "zużycie" beta-mimetyków wśród "przypadków" i pacjentów kontrolnych.
stan kliniczny / Czynnik Zgon
+ -
duża dawka 30 60
mała dawka 70 340
Jak się Państwo zapewne domyślacie, na podstawie takich wyników nie można wyliczyć ryzyka zgonu u chorych przyjmujących duże lub małe dawki - liczba pacjentów zażywających dużą dawkę jest całkowicie arbitralna i zależy od liczby pacjentów kontrolnych dobranych do każdego "przypadku". Analiza tabeli z badania kliniczno-kontrolnego sprowadza się do określenia szansy (odds), że chorzy, u których wystąpił napad astmy zagrażający życiu lub zakończony zgonem, przyjmowali duże dawki beta-mimetyków (30 do 70, zapisywane zwykle jako 30:70), oraz szansy, że pacjenci kontrolni przyjmowali takie dawki (60 do 340, 60:340). Po podzieleniu tych szans otrzymujemy tzw. iloraz szans (odds ratio - OR), który jest miarą potencjalnego związku przyczynowo-skutkowego i może służyć jako oszacowanie ryzyka względnego. W powyższym przykładzie OR wynosi 30:70/60:340, 2,43. Wiarygodność określenia takiego związku między dużymi dawkami beta-mimetyków i śmiertelnością zależy oczywiście od stopnia porównywalności "przypadków" i pacjentów kontrolnych. Zatem i tutaj będzie na miejscu uwaga o wyższości randomizacji nad każdą inną metodą niwelowania czynników zakłócających. Powrócimy do tego tematu w części tego odcinka opisującej wyniki.
Eksperyment kliniczny, eksperymentalne badanie kliniczne - rodzaj badania naukowego, którego zasadniczym celem jest określenie skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania leku lub innej technologii medycznej (zabiegu, testu diagnostycznego). Dobrze przeprowadzone badanie kliniczne interwencji terapeutycznych cechuje się:
* dużą, niejednolitą grupą pacjentów, na której testowano lekarstwo lub procedurę medyczną
* zastosowaniem randomizacji
* zastosowaniem podwójnie ślepej próby (w celu wykluczenia/potwierdzenia efektu placebo)
Aspekty etyczne w tego typu badaniach ustalone są przez Deklarację Helsińską oraz komisje bioetyczne.
Randomizacjam ---W metodologii badań klinicznych randomizacja jest to losowy dobór uczestników badania klinicznego produktu leczniczego do grupy leczenia otrzymującej np. lek badany, lek porównawczy lub placebo. Randomizacja ma celu wyeliminowanie stronniczości w badaniu klinicznym.
badanie kliniczno-kontrolne: Badanie obserwacyjne, w którym poszukuje się związku między daną ekspozycją a wystąpieniem określonego punktu końcowego, porównując retrospektywnie ekspozycję (odsetek narażonych) w grupie osób, u których punkt końcowy wystąpił, z ekspozycją w odpowiednio dobranej grupie osób kontrolnych, u których punkt końcowy nie wystąpił.
badanie kliniczno-kontrolne zagnieżdżone: Badanie kliniczno-kontrolne, w którym w prospektywnie obserwowanej kohorcie identyfikuje się wszystkie osoby, u których wystąpił punkt końcowy i dla każdej dobiera się z tej samej kohorty jedną lub więcej osób kontrolnych, u których punkt końcowy nie wystąpił. Następnie porównuje się ekspozycję (odsetek narażonych) w obu grupach.
badanie kohortowe: Badanie obserwacyjne, w którym ocenia się prospektywnie wystąpienie określonego punktu końcowego w grupach (kohortach) osób narażonych i nienarażonych na dany czynnik lub interwencję, u których ten punkt końcowy na początku obserwacji nie występował. W badaniu kohorty historycznej grupy narażona i nienarażona są identyfikowane w przeszłości i "obserwowane" ku teraźniejszości pod względem występowania punktu końcowego.
badanie obserwacyjne: Badanie, w którym opisuje się lub analizuje określone zdarzenia, przy czym ekspozycja na dany czynnik lub interwencję nie zależy od protokołu badania. Do badań obserwacyjnych zalicza się badania analityczne (kohortowe, kliniczno-kontrolne i przekrojowe) oraz badania opisowe (opis przypadku lub serii przypadków; w przeciwieństwie do badań analitycznych nie mają grupy kontrolnej, nie pozwalają więc wyciągać wniosków o związkach przyczynowo-skutkowych).
badanie przekrojowe: Badanie związku między występowaniem określonej choroby a ekspozycją na dany czynnik w określonej populacji i jednym punkcie czasowym. Ekspozycję i wystąpienie punktu końcowego (choroby) ocenia się jednocześnie, w przeciwieństwie do badań kliniczno-kontrolnych (wychodzi się od punktu końcowego i wstecz ocenia ekspozycję) i kohortowych (wychodzi się od ekspozycji i prospektywnie ocenia występowanie punktu końcowego).
badanie z randomizacją: Badanie, w którym pacjentów przydziela się losowo do grupy eksperymentalnej poddawanej ocenianej interwencji albo do grupy kontrolnej, a następnie obserwuje występowanie określonych punktów końcowych. Ten rodzaj badań jest szczególnie przydatny do oceny skuteczności i bezpieczeństwa interwencji profilaktycznych i leczniczych, i uznawany za najbardziej wiarygodny.
Cl (confidence interval, przedział ufności): Określa stopień precyzji (a raczej braku precyzji) danego oszacowania. Zwykle podaje się 95% Cl, czyli przedział, w którym z 95% pewnością znajduje się prawdziwa wartość danego parametru (np. RRR, NNT itd.) w badanej populacji. Jeśli w tym przedziale zawarte jest O dla różnicy ryzyka a 1 dla ryzyka względnego albo ilorazu szans, to jest to równoznaczne z brakiem istotności statystycznej danego wyniku (p >0,05). Forma przedstawiania wyników niosąca więcej informacji niż poziom istotności statystycznej (wartość p), gdyż dodatkowo informuje o najbardziej prawdopodobnej wielkości, kierunku i zakresie możliwych wartościach zaobserwowanego efektu.
czułość: Odsetek osób chorych, u których wynik testu wykrywającego daną chorobę jest dodatni. Jest miarą zdolności testu do wykrycia choroby.
metaanaliza: Ilościowa synteza wyników wszystkich wiarygodnych badań dotyczących tego samego pytania klinicznego (podobne: badana populacja, interwencja i punkty końcowe lub oceniane zmienne) za pomocą odpowiednich metod statystycznych.
p: Prawdopodobieństwo, z jakim zaobserwowana lub większa różnica pomiędzy badanymi grupami może być dziełem przypadku, przy założeniu że w rzeczywistości różnica ta nie istnieje. W przeciwieństwie do przedziału ufności nie informuje o najbardziej prawdopodobnej wielkości, kierunku i zakresie możliwych wartości zaobserwowanej różnicy.
próba podwójnie ślepa: Zwyczajowo oznacza badanie, w którym ani sam pacjent, ani badacze nie wiedzą, jakiej interwencji (eksperymentalnej czy kontrolnej) jest on poddany. Jest to określenie nieprecyzyjne i wymaga dokładniejszego opisania w metodyce badania, ponieważ o przynależności do grupy eksperymentalnej albo kontrolnej mogą oprócz pacjentów nie wiedzieć: osoby kwalifikujące pacjentów do badania, zespół leczący, osoby oceniające lub potwierdzające wystąpienie punktów końcowych, a także osoby analizujące wyniki.
randomizacja: Proces polegający na losowym przydziale uczestników badania do grupy eksperymentalnej i grupy kontrolnej. Jego celem jest uzyskanie grup podobnych pod względem wszystkich czynników rokowniczych (zwłaszcza tych nieznanych) z wyjątkiem stosowanej interwencji (p. też badanie z randomizacją). Aby cel ten został osiągnięty, randomizacja powinna zostać przeprowadzona we właściwy sposób i z utajeniem, tzn. badacz włączający pacjentów do badania nie może wiedzieć, do której grupy zostanie przydzielony kolejny pacjent.
Badanie kohortowe(cohort study) Polega na określeniu prawdopodobieństwa wystąpienia obserwowanego schorzenia w grupie narażonych (kohorta badana) i nie narażonych (kohorta kontrolna) na dany czynnik. W przypadku prospektywnego badania kohortowego obie grupy pacjentów poddaje się obserwacji przez określony czas, a następnie porównuje się zachorowalność na określoną chorobę w grupach: eksponowanej (kohorta badana) i nie eksponowanej (kohorta kontrolna). Badanie pozwala na oszacowanie związku pomiędzy jego działaniem a pojawieniem się po określonym czasie obserwowanej choroby. Wyższy odsetek zachorowań lub zgonów w kohorcie badanej zdaje się potwierdzać związek pomiędzy badanym czynnikiem a wystąpieniem choroby. Przykładem takiego badania może być określenie wpływu niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID) na częstość krwawienia z przewodu pokarmowego u chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Na początku eksperymentu definiujemy grupę pacjentów przyjmujących NSAID (kohorta badana) oraz chorych, którzy leku nie przyjmują (kohorta kontrolna). Zebranie wyników badania polega na sprawdzeniu, czy przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego były częstsze w kohorcie badanej w porównaniu z kontrolą.
Badanie kliniczno-kontrolne (case-control, case-referent)
W przypadku rzadko występujących schorzeń odsetek chorych w populacji jest bardzo niski. Badania randomizowane byłyby wówczas niezwykle kosztowne oraz bardzo trudne do przeprowadzenia, wymagałyby bowiem obserwacji przez wiele lat bardzo dużych populacji. Wówczas rozwiązaniem może być przeprowadzenie badań kliniczno-kontrolnych, opierających się na danych retrospektywnych (zgromadzona dokumentacja medyczna).
Na początku eksperymentu tworzy się dwie grupy pacjentów: jedna składa się osób, które w założonym okresie czasu zachorowały (przypadki, cases), druga to grupa kontrolna, w skład której wchodzą osoby zdrowe. Badanie polega na obliczeniu, czy w grupie chorych (grupa kliniczna) pacjenci byli częściej eksponowani na działanie badanego czynnika (na przykład leku). Znacząco wyższy odsetek pacjentów mających styczność z badanym czynnikiem w grupie klinicznej niż w grupie kontrolnej przemawia za istnieniem związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy jego działaniem a wystąpieniem danej choroby. Znacznie wyższy współczynnik palących w grupie chorych niż w populacji ogólnej wskazuje na wpływ palenia papierosów na częstsze pojawianie się nowotworu płuc.
Badania kliniczno-kontrolne są tanie, przeprowadza się je szybko i stosunkowo łatwo, opierając się na zgromadzonej wcześniej dokumentacji klinicznej. Minusem badania jest to, ze wynik może być zafałszowany przez obecność znanych i nieznanych czynników zakłócających, dlatego tez dowody na istnienie związku przyczynowo-skutkowego są znacznie słabsze niż w przypadku badań randomizowanych. Nawet w najlepiej prowadzonym retrospektywnym badaniu nie ma pewności, czy stwierdzone wyniki nie są zniwelowane działaniem czynników zakłócających. Badania te pozostają jednak najbardziej efektywnym narzędziem badawczym w przypadku schorzeń rzadko występujących w populacji.
fiscus