NF κB
Zapalenie – grupa procesów odpowiedzialnych za rozwój nowotworu i jego disseminację, patologie ukł. krążenia na podłożu miażdżycowym, cukrzycy zwł. typu II i procesy zapalne
TIME – „The Secret Killer”
Te wszystkie procesy łączy podobny mechanizm działania:
NF κB (nuclear factor kappa B)
- struktura heterodimeru - 2 różne jednostki, jest to rodzina NF κB/Rel (p65 (RelA), Rel B, C-Rel itd.)
- posiadają charakterystyczną domenę RHD (300 AA)
o interakcja z DNA
o interakcja pomiędzy białkami
- zlokalizowany w cytozolu
- zablokowany inhibitorem
- czynnik indukujący proces zapalny powoduje fosforylację owego inhibitora, a ten traci powinowactwo do NF κB
- taki aktywny dimer wchodzi do jądra komórkowego
- tam wyszukuje odpowiedni gen i aktywuje jego transkrypcję i translację, produkt jest odpowiedni do czynnika aktywującego
- mechanizm ten jest wzmocniony przez dodatnie sprzężenie zwrotne
- cytokiny
o TNF-α (konektyna)
o interleukina 1
o interleukina 17
- aktywatory PKC (protein kinase C)
o PAF – platelet activating factor
o estry forbolu
- oksydanty
o H2O2
o nadtlenazotyn (peroksynitryl)
o anionorodnik ponadtlenkowy
o ozon
- wirusy
o rhinowirusy
o wirus grypy
o wirus Eppsteina-Barr – DNAwirus, m. in. mononukleoza zakaźna, chłoniak Burkitta
o CMV
o HTLV (HIV)
§ atakuje limfocyty T
§ odp. za białaczki i chłoniaki T-komórkowe
- bodźce immunologiczne
o fitohemaglutynina
o antygeny
- inne
o lipopolisacharydy -> błony bakterii Gram-ujemnych
o promieniowanie UV
o promieniowanie jonizujące
„Pętla wzmacniająca” – produkty NF κB wzmacniają jego działanie aktywując dimery
NF κB – efektory
- cytokiny prozapalne
o TNF-α
o interleukiny, m. in. IL-6
o GM-CSF (granulocyte-monocyte colony stimulating factor), G-CSF, M-CSF
o MCP-1 – monocyte chemotactic protein
- enzymy prozapalne
o INOS – indukowalna syntaza NO (nie mylić z tą syntetyzowaną konstytucjonalnie)
INOS -> arginina -> synteza NO
NO w śródbłonku – wazorelaksacja, w ukł. odpornościowym -> synteza reaktywnych form tlenu -> anionorodnik ponadtlenkowy + NO -> peroksynitol, b. toksyczny
o enzymy do syntezy leukotrienów i prostaglandyn:
§ cyklooksygenaza 2 (peroksykwasy -> prostaglandyny)
§ lipooksygenaza 5 (synteza leukotrienów)
§ fosfolipaza A2 – uwalnia nienasycone kwasy tłuszczowe z II pozycji fosfolipidu
- białka adhezyjne
o ICAM-1
o VCAM-1
o selektyna E
- receptory
o limfocytów T
o dla interleukiny 2
NP. oddziaływanie na monocyt w procesie zapalenia tkanek obwodowych
Glikokortykoidy – najsilniejsze działanie przeciwzapalne, posiadają receptor w cytozolu – nieaktywny bez hormonu, zw z „heat shock proteins” – białkami szoku termicznego; w momencie związania bialka te oddysocjowują, a dimer hormon-receptor wchodzi do jądra gdzie aktywuje ekspresję białek przeciwzapalnych. Kompleks ten może także działać bezpośrednio, pozagenowo inaktywując NF κB.b
Jacek-Paulina