Interleukina 1
Do rodziny IL-1 należy kilka cytokin, najważniejsze to IL-1α, IL-1β, IL-1Ra (antagonista receptora dla IL-1).
IL-1 jest waznym regulatorem odpowiedzi immunologicznej i zapalnej.
Produkowana jest głównie przez monocyty/ makrofagi.
Czynniki stymulujące wytwarzanie IL-1:
1) LPS (endotoksyna bakterii G-)
2) egzotoksyny bakteryjne, peptydoglikany, hemaglutyniny wirusowe
3) inne cytokiny, np. IL1, TNFα
4) składowe dopełniacza (C5a)
Po zadziałaniu czynnika stymulującego transkrypcję genów dla IL-1 powstają początkowo niedojrzałe pro-IL-1, aktywowane następnie przez enzym konwertujący – kaspazę 1.
Działanie na komórki efektorowe zachodzi za pośrednictwem dwóch receptorów:IL-1R1 o m.cz.80 kD i IL-R2 o m. cz. 60 kD (limfocyty B, neutrofile, monocyty). Oba receptory należą do nadrodziny immunoglobulin. IL-R2 posiada krótki odcinek wewnątrzkomórkowy, nie przekazuje sygnału (tzw. receptor „wabik”).
Działanie IL-1:
1) stymuluje syntezę IL-2 i receptora dla niej przez limfocyty T (IL-2 aktywuje limfocyty T)
2) nasila proliferację limfocytów B i produkcję immunoglobulin
3) stymuluje produkcję CSFs i za przy ich udziale wytwarzanie neutrofilów i monocytów
4) pobudza uwalnianie neutrofilów ze szpiku kostnego, pobudza ich metabolizm i produkcję enzymów proteolitycznych, RFT, cytokin (TNF, IL-1)
5) działa chemotaktycznie w stosunku do neutrofilów i monocytów
6) stymuluje produkcję TNF, IL-6 oraz IL-1 przez makrofagi
7) zwiększa przepuszczalność komórek śródbłonka naczyń, nasila ekspresję na powierzchni śródbłonka cząstek adhezyjnych (ICAM-1, VCAM-1, selektyna E)
8) pobudza syntezę białek ostrej fazy w wątrobie
9) oddziałuje na OUN: pirogen, wzmaga uwalnianie ACTH i w efekcie glikokortykosteroidów (te hamują produkcję IL-2)
IL-1 wykazuje też działanie przeciwnowotworowe:
1) pośrednio, przez IL-2
2) bezpośrednie – działa cytostatycznie a nawet cytotoksycznie na pewne komórki nowotworowe.
Równocześnie może stymulować powstawanie przerzutów w niektórych guzach litych i jest czynnikiem wzrostowym w białaczkach szpikowych.
Produkowana głównie przez limfocyty Th1, także Tc.
Wyróżnia się trzy formy receptora dla IL-2:
- niefunkcjonalny, zbudowany tylko z łańcucha alfa
- zbudowany z łańcucha b i g receptor o pośrednim powinowactwie. Występuje na komórkach NK, spoczynkowych monocytach
- trimer zbudowany z łańcuchów a, b i g o wysokim powinowactwie do IL-2. Występuje na pobudzonych limfocytach T, B i ok. 10% komórek NK
Efekty działania IL-2:
1) wzmaga proliferację pobudzonych limfocytów Tc, także Th, komórek NK
2) pobudza różnicowanie T Tc
3) wygaszanie reakcji immunologicznej po eliminacji antygenu
- indukcja kspresji FasL na limfocytach T (apoptoza)
- indukcja ekspresji CTLA-4, który blokuje cząstki kostymulujące uczestniczące w przekazywaniu sygnału między komórkami APC a limfocytami T
4) stymuluje produkcję cytokin: GM-CSF, IL-6, IL-2, IFN-g.
Zastosowanie kliniczne IL-2:
1) terapia niektórych rodzajów nowotworów, jak rak nerki czy czerniak – IL-2 podaje się łącznie z komórkami LAK lub TIL
2) niektóre białaczki, np. wywoływana przez HTLV-1 białaczka ATL. Białaczkowe limfocyty T wykazują wzmożoną ekspresję IL-2R, co wykorzystano – podaje się IL-2 sprzężoną z toksyną lub radioizotopem
Działania niepożądane:
· grypopodobne
· wzrost przepuszczalności naczyń (obrzęki, hipotonia, duszność, ostra niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca, bradykardia
· nudności, wymioty
· niedokrwistość, leukopenia
Nasilenie objawów zależy od dawki i drogi podania.
Produkowana głównie przez monocyty i makrofagi, także limfocyty T i B, komórki śródbłonka, fibroblasty pod wpływem IL-1, TNF; także IFN, LPS.
Działanie:
1) stymuluje powstawanie komórek plazmatycznych z pobudzonych limfocytów B i wydzielanie immunoglobulin
2) wraz z IL-1 uczestniczy w aktywacji limfocytów T wzmagając ich odpowiedź na antygen
3) stymuluje różnicowanie pobudzonych limfocytów T do Tc
4) pirogen (inne to IL-1, TNF, IFN)
5) wzmaga produkcję białek ostrej fazy w wątrobie
6) hamuje produkcję IL-1 i TNF (działanie przeciwzapalne)
7) nasila procesy krwiotworzenia wykazując synergizm z IL-3 (stymuluje proliferację multipotencjalnych komórek macierzystych i komórek progenitorowych poszczególnych szeregów krwinkowych).
IL-6 należy do grupy cytokin o podobnym działaniu, obejmującej poza IL-6 także IL-11, czynnik hamujący białaczkę (LIF), onkostatynę M, rzęskowy czynnik neutrofilowy (CNTF), kardiotropinę 1 (CT-1), neurotrofinę 1 (BSF-3).
Wszystkie cytokiny tej grupy:
· stymulują syntezę białek ostrej fazy
· stymulują krwiotworzenie
Receptory dla IL-6:
- heterodimery: podjednostka a wiąże cytokinę, podjednostka b przekazuje sygnał pobudzenia do komórki
- rozpuszczalny receptor dla IL-6 nie wygasza jej działania lecz wzmaga je
Wytwarzana przez pobudzone monocyty i makrofagi, fibroblasty, mięśnie poprzecznie prążkowane, łożysko.
Działa poprzez receptory dla IL-2 w związku z czym efekty działania obu cytokin są podobne. IL-15 powoduje m.in.:
- stymuluje różnicowanie komórek progenitorowych w kierunku komórek NK
- wzrost produkcji niektórych cytokin: TNF, IFN-gamma przez komórki NK
- stymuluje proliferację limfocytów Tc oraz nasila ich cytotoksyczność
- stymuluje produkcję przeciwciał przez limfocyty B
- pobudza angiogenezę, działa anabolicznie na mięśnie poprzecznie prążkowane
Interleukina 21
Wytwarzana przez limfocyty TCD4+. Pobudza proliferację aktywowanych limfocytów T i B, nasila cytotoksyczność komórek NK, wraz z IL-15 oraz Flt3L wpływa na powstawanie komórek NK z CD34+ w szpiku.
Wytwarzana głównie przez limfocyty TCD8+ i TCD4+, także eozynofile, fibroblasty.
Receptorem dla IL-16 jest CD4. Działa na limfocyty T, niektóre monocyty, eozynofile, komórki dendrytyczne.
1) w obecności IL-2 nasila proliferację limfocytów T oraz zwiększa ekspresję receptorów dla IL-2
2) czynnik chemotaktyczny dla limfocytów CD4+, eozynofilów, monocytów
Wywarzana przez monocyty, makrofagi i komórki dendrytyczne pobudzone przez kontakt z antygenem (bakterie, grzyby, wirusy) oraz limfocyty Th1 po kontakcie z komórkami APC.
Biologicznie aktywna forma jest heterodimerem –większa podjednostka (p40) jest podobna do rozpuszczalnego receptora dla IL-6, mniejsza (p35) wykazuje homologię do IL-6. Homodimery i monomery p40 wykazują działanie antagonistyczne w stosunku do IL-12.
1) aktywuje, nasila proliferację, cytotoksyczność i produkcję cytokin przez komórki NK
2) powoduje różnicowanie limfocytów Th0 do Th1, wzmaga proliferację limfocytów Th1, produkcję cytokin (TNF, IFN-gamma)
3) pobudza proliferację limfocytów Tc, nasila ich cytotoksyczność, produkcję TNF i IFN-gamma
4) działa antyangiogennie, co stanowi obok stymulacji limfocytów Tc i komórek NK oraz aktywacji makrofagów, podstawowy mechanizm działania przeciwnowotworowego.
Wytwarzana głównie przez makrofagi, także nabłonki, keratynocyty. Podobnie jakIL-1 powstaje jako nieaktywny prekursor, aktywna forma uwalniana jest pod wpływem kaspazy 1.
1) wzmaga ekspresję cząstki adhezyjnej ICAM-1
2) stymuluje proliferację komórek NK, limfocytów Tc i Th0, różnicowanie Th0 do Th1; nasila cytotoksyczność, produkcję cytokin (IFN-γ, IL-2)
3) Działając na limfocyty Th może stymulować produkcję IL-4, IL-13 i odpowiedź Th2
Wytwarzana przez komórki dendrytyczne.
Działanie (podobnie jak IL-12 i IL-18):
1) nasila proliferację i cytotoksyczność limfocytów T
2) indukuje wydzielanie IFN-γ przez limfocyty T
3) wpływa na krwiotworzenie wzmagając wytwarzanie neutrofilów i płytek krwi, hamując erytropoezę
4) indukuje wytwarzanie białek ostrej fazy
Interleukiny wpływające na krwiotworzenie:
Wytwarzana przez pobudzone limfocyty T, stymuluje krwiotworzenie w sytuacjach pobudzenia układu immunologicznego (np. zakażenia). W fizjologicznym krwiotworzeniu jej rola jest niewielka.
1) synergizm z SCF w stosunku do pluripotencjalnych komórek macierzystych szpiku
2) działanie takie jak GM-CSF w odniesieniu do komórek progenitorowych szeregu granulocytowego i monocytowego; w odróżnieniu od GM-CSF stymuluje również dojrzewanie eozynofilów i bazofilów
3) wpływ na komórki progenitorowe szeregu erytrocytowego i megakariocytowego
4) wpływ na limfopoezę – stymuluje dojrzewanie prekursoów limfocytów B i T
Wytwrzana głównie przez limfocyty Th2, działa głównie na eozynofile indukując ich wzrost i różnicowanie. Jej działanie na inne komórki (limfocyty B, bazofile) jest u ludzi słabo zaznaczone.
Wytwarzana w narządach krwiotwórczych przez komórki zrębu.
Wpływa głównie na limfopoezę, stymulując wzrost i rónicowanie prekursorów limfocytów B oraz limfocytów T. Synergistycznie z IL-6 wzmaga proliferację dojrzałych limfocytów T i ich różnicowanie do Tc.
Wytwarzana głównie przez limfocyty Th2.
1) działa na komórki progenitorowe układu czerwonokrwinkowego stymulijąc ich wzrost i różnicowanie
2) stymulator wzrostu komórek tucznych odpowiadających na IL-3 oraz niektórych limfocytów Th
Wytwarzana przez komórki zrębu narządów krwiotwórczych
Funkcje:
1) Działa synergistycznie z innymi czynnikami krwiotwórczymi:
- wpływ na trombopoezę synergistyczny z IL-3 i trombopotyną (stymuluje tworzenie kolonii megakariocytowych i powstawanie płytek krwi)
- stymuluje granulocytopoezę i powstawanie monocytów – synergizm z GM-CSF, G-CSF, M-CSF
- wraz z erytropoetyną wpływa na erytropoezę
2) stymuluje produkcję przeciwciał przez limfocyty B
3) zwiększa syntezę białek ostrej fazy
4) także: hamuje aktywność lipazy lipoproteinowej, nasila wchłanianie żelaza w przewodzie pokarmowym
Inne interleukiny, nie opisane powyżej
Wytwarzana głównie przez limfocyty Th2, w mniejszych ilościach produkują ją limfocyty B, Tc, monocyty i makrofagi.
1) hamuje powstawanie limfocytów Th1 i produkcję cytokin przez Th1 (IL-2,IFN-γ)
2) &#x...
bombelspec