TNF
Cytokina o plejotropowym działaniu, jeden z podstawowych mediatorów reakcji zapalnej.
Wykazuje działanie w stosunku do wielu typów komórek, warunkując ich wzrost i różnicowanie.
Do rodziny czynnika martwicy nowotworu zalicza się:
· TNFα
· TNFβ (limfotoksyna α)
· niedawno opisana limfotoksyna β
- TNFa: głównie monocyty i makrofagi
- obie limfotoksyny przez limfocyty
- TNF może być również wytwarzany przez neutrofile, astrocyty, keratynocyty, fibroblasty.
TNFa posiada strukturę homotrimeru, wytwarzany jest jako białko błonowe. Forma rozpuszczalna powstaje w następstwie działania enzymu konwertującego TACE (metaloproteaza).
TNFβ może być produkowany i uwalniany jako typowe białko wydzielnicze (struktura homotrimeru) bądź wiązać się z obecną w błonie komórkowej podjednostką beta tworząc heterotrimeryczną strukturę limfotoksyny β.
Bodźce stymulujące synteze TNF:
Ø LPS
Ø Niektóre wirusy (Herpes simplex, Coxackie)
Ø Toksyny bakteryjne (streptolizyna O, egzotoksyna paciorkowcowa)
Ø Pasożyty, grzyby
Ø Cytokiny, m.in.: IL-1, IL-2
Ø IFN-g wzmaga wydzielanie TNF.
TNFa działa na komórki docelowe za pośrednictwem swoistych receptorów: TNFR1 (p55) i TNFR2 (p75). Receptory dla TNF występują na powierzchni niemal każdej komórki jądrzastej. Pod wpływem endoproteaz błonowych ulegają złuszczaniu do krwi i płynów tkankowych pełniąc wówczas rolę swoistych inhibitorów TNFa.
Brak jest korelacji między liczbą receptorów a odpowiedzią komórki na TNF.
Po połączeniu się z receptorem błonowym TNFα bardzo aktywnie stymuluje uwalnianie jądrowego czynnika transkrypcyjnego NF-κB i wytwarzanie przez komórki docelowe szeregu substancji, m.in. IL-1, IL-6, TNF, GM-CSF.
Część wewnątrzkomórkowa TNF-R1 zawiera tzw. domenę śmierci, która aktywuje szlak wiodący do apoptozy komórki.
TNFα jest białkiem o plejotropowym działaniu i autoregulacyjnych właściwościach. Jest jedną z głównych cytokin zapalenia.
Gwałtowne wydzielanie dużych iliści TNF powoduje:
· objawy wstrząsu
· ostrą niewydolność oddechową
· wzrost wydzielania hormonów katabolicznych
· krwotoki do nadnerczy
· gorączkę
· zespół wykrzepiania śródnaczyniowego
Przewlekłe wydzielanie niewielkich ilości TNF powoduje:
· utratę masy ciała
· jadłowstręt
· katabolizm białek i lipidów
· powiększenie wątroby i śledziony
· insulinooporność – zaburza gospodarkę węglowodanową, powoduje uszkodzenie komórek β trzustki
· zmiany w ścianie wewnętrznej tętnic prowadzące do zmian miażdżycopodobnych
Działanie TNF na układ immunologiczny (rys.15.24):
1) stymuluje proliferację i różnicowanie limfocytów B i produkcję przeciwciał
2) stymuluje proliferację limfocytów T, produkcję cytokin, m.in. IL-2, IFN-gamma
3) nasila cytotoksyczność komórek NK
4) oddziałuje na makrofagi aktywując je, nasilając ich właściwości cytotoksyczne i produkcję cytokin (m.in. IL-1, IL-6, TNF, CSFs, PAF)
5) aktywator i czynnik chemotaktyczny dla neutrofilów, nasila cytotoksyczność neutrofilów (produkcja RFT, właściwości fagocytarne)
6) indukuje ekspresję na komórkach cząstek MHC klasy I i, wspólnie z IFN-gamma, MHC II
Działanie TNF na neutrofile:
1) zmiany ilościowe: limfopenia, neuttrofilia
2) zmiany czynnościowe
- wpływ na adhezję neutrofilów do sródbłonka – TNF nasila ekspresję na powierzchni neutrofila cząstek adhezyjnych (CD11b/ CD18)
- wpływ na chemotaksję – zahamowanie chemotaksji neutrofilów wobec C5a, LTB4 i IL-8. Mechanizm nie do końca wyjaśniony.
- wpływ na wybuch tlenowy – TNF nasila produkcję RFT przez neutrofile. Wykazano doświadczalnie, że TNF powoduje preaktywację neutrofilów i produkcja RFT przez neutrofile po zadziałaniu TNF jest silniejsza niż w układzie bez TNF.
Wpływ TNF na komórki śródbłonka:
- TNF zmienia antykoagulacyjne właściwości śródbłonka na prokoagulacyjne: spada synteza trombomoduliny, nasila się wytwarzanie PAI-1 i PAI-2, PAF, endoteliny 1
- Stymuluje wytwarzanie molekuł adhezyjnych: ELAM-1 (śródbłonkowa molekuła adhezyjna leukocytów), ICAM-1 i ICAM-2 (międzykomórkowych molekuł adhezyjnych)
- Nasila ekspresjęna powierzchni komórek śródbłonka cząstek MHC I
- Zwiększa syntezę GM-CSF i NCF (czynnik chemotaktyczny dla neutrofilów)
Wpływ na komórki krwi obwodowej i hematopoetyczne szpiku:
- hamuje wzrost pluripotencjalnych komórek macierzystych i komórek progenitorowych szeregu granulocytarno-makrofagowego i erytroidalnego
-
Działanie przeciwnowotworowe:
- indukcja apoptozy komórek nowotworowych
- hamowanie proliferacji i stymulacja różnicowania komórek neoplastycznych
- wpływ na naczynia krwionośne nowotworu – hamowanie angiogenezy, nasila krzepnięcie poprzez hamowanie aktywności trombomoduliny na powierzchni komórek śródbłonka naczyń oraz zwiększenie uwalniania czynnika tkankowego
- bezpośrednie działanie cytotoksyczne – poprzez fosfolipazę A2 uruchamia kaskadę kwasu arachidonowego, w której generowane są rodniki hydroksylowe uszkadzające struktury komórkowe
Zastosowanie kliniczne TNF
1) terapia niektórych nowotworów, np. czerniak lub mięsak. Podawanie miejscowe. Stosowany łącznie z IFN-γ lub chemioterapią.
2) Terapia RZS – podaje się przeciwciała monoklonalne blokujące TNF.
W płynie maziówkowym chorych na RZS stwierdzono obecność TNF, co dowodzi jego udziału w procesach zapalnych toczących się w obrębie stawów.
bombelspec