LEKI P/NOWOTWOROWE
Istotą działania leków p/nowotworowych jest hamowanie podziału komórek nowotworowych. Jest to efekt działania cytostatycznego. Nie jest to działanie wybiórcze, dotyczy także komórek zdrowych, np. komórek szpiku, komórek nabłonkowych, gametocytów i opuszek włosowych. Cytostatyki stosowane są w leczeniu nowotworów rozsianych, pigmentacyjnych oraz jako leki wspomagające po zabiegach chirurgicznych.
Cytostatyki podawane są okresowo w celu umożliwienia komórkom zdrowym odnowy. Leki te mogą działać na komórki znajdujące się w jednej z faz podziału lub na wszystkie fazy jednocześnie.
1). Leki swoiste dla cyklu podziałowego - działają na komórki poliferujące (nie działają na komórki znajdujące się w stanie spoczynku - faza G0).
2). Leki swoiste dla fazy cyklu podziałowego - działają niszcząco na komórki znajdujące się w określonej fazie cyklu, np. G0, G1 itp.
3). Leki nieswoiste dla fazy i cyklu - niszczą komórki rakowe poliferujące, bez względu na fazę w jakiej się znajdują, także na komórki w fazie spoczynkowej.
rys. Kinetyczny model cyklu komórkowego
„Farmakologia” - W. Kostowski
Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1998 (strona 1076)
* Faza G0 - faza spoczynkowa;
* Faza G1 - faza pomitotycznego wzrostu komórki; charakteryzuje się wzmożoną syntezą RNA i białek;
* Faza G2 - faza przedmitotycznego wzrostu komórek; charakteryzuje się wzmożoną syntezą RNA i białek;
* Faza S - następuje podwojenie garnituru chromosomowego;
* M - mitoza;
OGÓLNY PODZIAŁ LEKÓW P/NOWOTWOROWYCH
I. Leki cytostatyczne - działają głównie w fazie międzypodziałowej - w fazie G1, G2, S. Hamują one syntezę DNA, RNA i białek.
II. Leki antymitotyczne - działają w fazie podziałowej. Uszkadzają struktury komórkowe, niezbędnie potrzebne do przeprowadzenia podziału komórki, np. hamujące syntezę wrzeciona podziałowego.
PODZIAŁ SZCZEGÓŁOWY LEKÓW P/NOWOTWOROWYCH
1. Klasyczne leki alkilujące i leki o podobnym mechaniźmie działania.
2. Antymetabolity.
3. Antybiotyki p/nowotworowe.
4. Hormony i antyhormony.
5. Leki roślinne: alkaloidy, lignany, taksany (najnowsze).
6. Enzymy - asparaginaza.
7. Inne - pochodne akrydyny, pochodne mocznika, interferon.
ad. 1. Klasyczne leki alkilujące i leki o podobnym mechaniźmie działania:
Leki te zawierają w swojej strukturze jedną lub więcej grup alkilowych (względnie posiadają zdolność do ich tworzenia). Związki te w środowisku wodnym w obecności jonów wodorowych tworzą kationy (karbokationy) łatwo reagujące z ugrupowaniami nukleofilowymi DNA, RNA i białek. Substytucja nukleofilowa może mieć miejsce przy ugrupowaniach aminowych, hydroksylowych, fosforanowych, tiolowych, imidazolowych. W podwójnej spirali DNA najbardziej wrażliwy na alkilację jest atom azotu w pozycji 7 guaniny. Uczwartorzędowienie azotu w pozycji 7 zmniejsza trwałość pierścienia imidazolowego. Pierścień pęka, w efekcie czego guanina wypada z DNA - dochodzi do uszkodzenia struktury DNA.
Leki zawierające dwa ugrupowania alkilowe - leki bifunkcyjne - mogą tworzyć mostki pomiędzy dwoma centrami nukleofilowymi jednej nici DNA lub pomiędzy obiema nićmi DNA. Dzięki temu utrudnione jest rozwinięcie DNA i powstrzymana zostaje replikacja DNA.
Podział środków alkilujących
1. Pochodne b-chloroetyloaminy:
a. grupa chlorometyny (grupa iperytów azotowych):
- chlormetyna;
- pochodne kwasu p-aminofenyloalkanokarboksylowego;
- połączenia z hormonami;
b. pochodne oksazafosforyny;
c. pochodne nitrozomocznika;
2. Pochodne etylenoiminy (azyrydyny);
3. Metanosulfoniany alkanodioli;
4. Alkilohydrazyny:
a. pochodne metylohydrazyny;
b. pochodne triazenu;
5. Związki kompleksowe platyny (quasialkilujące);
ad. 1. Pochodne chloroetyloaminy:
ad. a. grupa chlormetyny (grupa iperytów azotowych):
Chlormethini hydrochloridum (synonim: Chlormetyna, Nitrogranulogen)
chlorowodorek metylo-bis-(b-chloroetylo)-aminy
Nitrogranulogen jest związkiem bifunkcyjnym. W środowisku wodnym, pod wpływem jonów wodorowych (w komórkach nowotworowych jest niskie pH ze względu na intensywną glikolizę) zachodzi alkilacja.
Lek znalazł zastosowanie w ziarnicy złośliwej, w chłoniakach złośliwych i białaczce. Może być stosowany tylko dożylnie. Roztwory Chlormetyny przygotowuje się ex-tempore, gdyż są one trwałe tylko przez 15 minut. Lek działa krótko (szybko ulega biotransformacji). Jest rzadko stosowany ze względu na toksyczność w stosunku do układu krwiotwórczego (mielotoksyczność).
M E C H A N I Z M D Z I A Ł A N I A
Aktywność p/nowotworowa i toksyczność tej grupy leków zależą od szybkość tworzenia się kationu azirydyniowego.
Żeby zmniejszyć toksyczność tej grupy leków należy zmniejszyć charakter zasadowy. Można to uzyskać podstawiając atom azotu podstawnikiem elektronowiążącym.
Chlorambucilum (synonim: Leukeran)
kwas 4-p-[bis-(b-chloroetylo)-amino]-fenylomasłowy
Jest wchłaniany z przewodu pokarmowego. Nie działa drażniąco. Może być stosowany doustnie. Jest to lek bifunkcyjny. Podobnie jak lek poprzedni jest on niespecyficzny dla fazy i cyklu. Działa wolniej od Chlormetyny. Stosowany jest w ziarniakach złośliwych, w chłoniakach, a także w ciężkich przypadkach reumatoidalnego zapalenia stawów, które nie poddają się innemu leczeniu.
Melphalanum (synonim: Alkeran, Melfalan, Sardysin)
4-[bis-(2-chloroetylo)-amino]-L-fenylo-alanina
Lek bifunkcjonalny. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Jest wolno metabolizowany i wolno wydalany. Stosowany jest w szpiczaku mnogim, w czerniaku, nowotworze jajnika, mięsakach.
Specyficzną grupę leków stanowią połączenia iperytów azotowych z hormonami. Przykładem może być połączenie estradiolu z chlormetyną.
Estramustini phosphas (synonim: Estracyt)
17 b-fosforan-3-[N-bis-(2-chloroetylo)-karbaminianu]-
-estra-1,3,5-trieno-1,17 b-diolu
Lek ulega rozkładowi w komórkach nowotworowych. Estradiol hamuje 5a-reduktazę. Jest to enzym odpowiedzialny za przekształcanie testosteronu w 5a-dihydrotestosteron, który jest czynnikiem stymulującym rozrost gruczołu krokowego. Reszta iperytowa działa alkilująco na składniki komórek nowotworowych. Estracyt jest stosowany w zaawansowanej chorobie nowotworowej gruczołu krokowego.
Prednimustinum (synonim: Stereocyt, Sterecyt)
21-{4-[4-[bis-(2-chloroetylo)-amino]-fenylo]-1-oksobutoksy}-
-11b,17a-dihydroksy-pregna-1,4-dieno-3,20-dion
Lek działa p/rozrostowo (pochodna prednizolonu) i jako środek alkilujący. Jako glikokortykosteroid hamuje syntezę i powoduje rozpad białek, głównie limfocytów. Lek znalazł zastosowanie w białaczce, ziarnicy złośliwej i w chłoniakach.
ad. b. pochodne oksazafosforyny:
Cyclophosphamidum (synonim: Endoxan)
2-tlenek-N,N-[bis-(2-chloroetylo)]-tetrahydro-
-2 H-1,3,2-oksazafosforyno-2-aminy
Jest to prolek. Jego właściwości alkilujące ujawniają się dopero po biotransformacji w wątrobie i komórkach nowotworowych. W wątrobie ulega on hydroksylacji do 4-hydroksycyklofosfamidu. Związek ten utlenia się do czynnego aldofosfamidu lub do 4-ketopochodnej, która jest nieczynna farmakologicznie. Aldofosfamid ulega częściowemu utlenieniu do karboksyfosfamidu, który jest metabolitem nieczynnym farmakologicznie. Częściowo aldofosfamid jest transportowany wraz z krwią do tkanki nowotworowej, gdzie ulega rozszczepieniu, tworząc akroleinę i iperyt fosforamidowy. Powstały iperyt jest bardzo wrażliwy na hydrolizę, dlatego bardzo łatwo przechodzi w nor-N-iperyt, który w kwaśnym środowisku tkanki nowotworowej odszczepia kation, przechodząc w kation azirydyniowy. Jest to lek swoisty dla cyklu. Hamuje aktywność enzymów biorących udział w syntezie DNA. Jest stosowany w różnych typach nowotworów. Silnie niszczy opuszki włosowe.
kizimizi78