Antybiotyki ß-laktamowe
Do antybiotyków ß - laktamowych posiadających charakterystyczny czteroczłonowy pierścień ß - laktamowy należą:
- penicyliny,
- cefalosporyny (a także ich analogi karbacefemy)
- karbapenemy
Działanie
Zakres działania antybiotyków ß-laktamowych różni się istotnie przy poszczególnych przedstawicielach tej grupy. Istnieją więc antybiotyki ß-laktamowe o szerokim zakresie działania obejmujące drobnoustroje Gram-dodatnie i Gram-ujemne, inne natomiast działają prawie wyłącznie na Gram-dodatnie lub Gram-ujemne, a niektóre są aktywne jedynie przeciwko określonym drobnoustrojom.
Ich typ działania jest bakteriobójczy. Zabijane są jednak tylko drobnoustroje dzielące się, ponieważ tylko w tych komórkach zachodzi synteza mureiny.
Mechanizm działania
Mechanizm działania antybiotyków ß-laktamowych polega na hamowaniu transpeptydazy, a zatem ostatniego etapu syntezy peptydoglikanu. .
Ze względu na podobieństwo strukturalne pomiędzy D-alanylo-D-alaniną wiążą się kowalentnie przez otwarcie pierścienia ß-laktamowego z aktywnym centrum transpeptydazy i w wyniku tego nieodwracalnie je blokują.
Otwarcie nici peptydoglikanu prowadzi do bakteriolizy.
Wytwarzanie się oporności
Oporność na antybiotyki ß- laktamowe wytwarza się powoli i wiąże się z:
- niewrażliwością białka wiążącego penicylinę,
- wytworzeniem ß-laktamaz,
- zmianami w błonie komórkowej.
Największe znaczenie kliniczne mają ß-laktamazy. Dotyczy to enzymów wytwarzanych przez wiele bakterii, które na skutek otwarcia pierścienia ß-laktamowego powodują zahamowanie działania przeciwbakteryjnego antybiotyku. Informacja genetyczna dotycząca tworzenia ß-laktamaz może występować w chromosomach lub w plazmidach.
W zalężności od specyficzności substratowej można podzielić ß-laktamazy na penicylinazy i cefalosporynazy. ß-laktamazy o szerokim zakresie działania hydrolizują zarówno penicyliny, jak i cefalosporyny.
Do penicylin należą izolowane z rodzaju Penicillium benzylopenicyliny (penicylina G),
a także liczne półsyntetyczne pochodne.
Grupy penicylin
Benzylopenicylina (penicylina G)
Jest wciąż mimo wąskiego zakresu działania, najważniejszym antybiotykiem z powodu swojego działania bakteriobójczego, niewielkiego rozwoju oporności i minimalnej toksyczności, a także oporności na penicylinazę i stabilności w środowisku kwaśnym.
Zakres działania
Penicyliny doustne
Fenoksymetylopenicylina (penicylina V) i propycylina nie różnią się zakresem działania od benzylopenicyliny, mają jednak tę zaletę, że mogą być podawane doustnie.
Ich skuteczność jest jednak 2-4 razy mniejsza niż benzylopenicyliny.
Penicyliny oporne na penicylinazę
Do grupy tej należy np. oksacylina. Penicyliny te dzięki swojej sferycznej ekranizacji pierścienia ß-laktamowego nie są ( lub jedynie w niewielkim stopniu),w porównaniu z benzylopenicyliną, rozkładane i dlatego są skuteczne w stosunku do wytwarzających penicylinazę gronkowców. Ponieważ jednak mogą przyczynić się do indukowania powstawania penicylinazy, uznaje się je dzisiaj za lek drugiego wyboru.
Penicyliny o poszerzonym zakresie działania.
Aminopenicyliny:
1. Ampicylina – działa na mikroorganizmy wymienione przy benzylopenicylinie, ale również na wiele bakterii Gram-ujemnych. Dlatego ampicylinę określa się jako penicylinę o szerokim zakresie działania.
Przeciwko niektórym drobnoustrojom Gram-dodatnim działa słabiej niż benzylopenicyliny lub penicyliny doustne.
Na ampicylinę oporne są:
- Pseudomonas aeruginosa,
- Klepsiella,
- Enterobacter,
- Citrobacter,
- Serratia,
- Proteus vulgaris,
Z powodu braku wrażliwości na penicylinazę również wszystkie drobnoustroje wytwarzające penicylinazę.
2. Amoksycylina – różni się od ampicyliny obecnością dodatkowej fenolowej grupy hydroksylowej.
Zakres jej działania jest zbliżony do ampicyliny, jednak stopień wchłania jest znacznie wyższy. Z tego powodu amoksycylina rzadko powoduje działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (uszkodzenia flory bakteryjnej jelita) i dlatego przekładana jest jako preparat doustny nad ampicylinę.
Acyloaminopenicyliny:
- Mezlocylina
- Piperacylina
Wprowadzenie acyloaminopenicylin wynikało z potrzeby uzyskania penicylin działających na drobnoustroje Gram-ujemne, szczególnie pałeczki Pseudomonas i Proteus.
Związki te charakteryzują się szybką przenikalnością przez ścianę komórki bakteryjnej, ale nie są oporne na ß-laktamazy i kwasy . Z tego powodu muszą być podawane drogą pozajelitową.
Działają silnie na Enterokoki.
Piperacylina działa silniej na Pseudomonas niż mezlocylina.
Kinetyka
Benzylopenicyliny przy podaniu doustnym ulegają szybkiej degradacji, muszą więc być podawane w iniekcji.
Związki te słabo przenikają do kości, stawów, a także do płynu mózgowo-rdzeniowego.
Wydalanie następuje bardzo szybko, głównie w formie niezmienionej, przez wydzielanie kanalikowe.
W celu utrzymania wystarczająco wysokiego stężenia w osoczu należy je podawać co 3-4 h.
Dłuższy czas działania można uzyskać przez tworzenie soli benzylopenicyliny z zasadami organicznymi (np. prokainą, klemizolem).
Ze względu na słabą rozpuszczalność w wodzie sole po wstrzyknięciu domięśniowym są wchłaniane powoli.
Ampicylina jest niewrażlina na działanie kwasów i w związku z tym może być podawana doustnie, ale stopień wchłaniania wynosi zaledwie 40%. Z powodu związanego z tym niebezpieczeństwa zaburzeń flory bakteryjnej ampicylina nie powinna być podawana doustnie.
Amoksycylina ma wyższy stopień wchłaniania z przewodu pokarmowego, który wynosi 70-80%, w związku z tym jest odpowiednia do podania doustnego.
Okres półtrwania wydalanych przez nerki penicylin o szerokim zakresie działania wynosi 1-2 godziny i jest prawie dwa razy dłuższy niż benzylopenicyliny
Wskazania
Jeśli nie występuje uczulenie na penicyliny, to ze względu na brak toksyczności oraz działanie bakteriobójcze są one właściwie lekami pierwszego wyboru w zakażeniach wywołanych przez wrażliwe na nie drobnoustroje.
Działania niepożądane
Penicyliny nie wywołują toksycznych działań niepożądanych.
Jedynie przy ekstremalnie dużych dawkach obserwowano czasami niepożądane objawy neurologiczne.
Niebezpieczeństwo takich objawów wzrasta u pacjentów z niewydolnością nerek, padaczką i zapaleniem opon mózgowych.
Najważniejszymi działaniami niepożądanymi penicylin są reakcje alergiczne, których częstość występowania i nasilenie (od nieznacznych zmian skórnych aż do wstrząsu anafilaktycznego ze śmiercią włącznie) zależą od osobniczej predyspozycji, właściwej drogi podania oraz przeprowadzenia szczegółowego wywiadu.
Stosowanie penicylin łącznie z inhibitorami ß-laktamaz
Kwas klawulanowy, sulbaktam i tazobaktam są inhibitorami ß-laktamaz, które działają jedynie słabo przeciwbakteryjnie jednak silnie hamują ß-laktamazy.
Nadają się one do łącznego podawania z antybiotykami ß-laktamowymi wrażliwymi na działanie ß-laktamaz.
Przykłady preparatów:
- Augmentin, Amoksiklav (amoksycylina + kwas klawulanowy)
- Unasyn (ampicylina + sulbaktam)
- Tazocin (piperacylina + tazobaktam)
Preparaty
n Crystapen – ampułki 600 mg
n Penicillin G Sodium – ampułki
n Penicillinum crystalisatum – ampułki
n Penicillinum crystalisatum-Natrium – ampułki
n Benzylopenicylina prokainowa – substancja
n Novocin – ampułki
n Penicillinum procainicum – ampułki
n Debecylina – ampułki
n Retarpen – ampułki
n Tardocillin – ampułki
n Ospen – tabletki powlekane
n Oxacillin – iniekcje, kapsułki
kizimizi78